Bio-equivalentiestudie van patches met verschillende releaseprofielen

Het primaire doel was het bepalen van de bio-equivalentie van een norelgestromin/ethinylestradiol (NGMN/EE) transdermaal anticonceptiesysteemlot met een cumulatief afgifteprofiel onder de ondergrens van de specificaties (low spec lot) in vergelijking met een momenteel op de markt gebracht lot EVRANORELGESTROMIN/ETHINYL ESTRADIOL met een cumulatief afgifteprofiel ruim binnen de specificatiegrenzen (referentiepartij), na aanbrengen op de bil. Dit was een single-center, gerandomiseerde, dubbelblinde, 2-weg cross-over studie. De dubbelblinde behandelingsfase omvatte twee behandelingsperioden van 7 dagen gescheiden door een wash-outperiode van 28 dagen. Tijdens het onderzoek werd de veiligheid beoordeeld. De studiepopulatie bestond uit gezonde vrouwen van 18 tot en met 45 jaar, die minstens 110 pond wogen met een body mass index (BMI) tussen 16 en 29,9 kg/m2, en een hematocriet van minstens 36%. In aanmerking komende patiënten werden willekeurig toegewezen aan 1 van de 2 behandelingsvolgordegroepen. Een transdermale anticonceptiepleister van 20 cm2 NGMN/EE (low spec lot [test] of EVRANORELGESTROMIN/ETHINYL ESTRADIOL [referentie]) werd bij elke patiënt op de bil aangebracht en 7 dagen gedragen. Achtentwintig dagen na verwijdering van de eerste pleister (dag 36 van periode 2) stapte de patiënt over op de andere behandeling. Nadat elke pleister was verwijderd, werd de huid gecontroleerd op roodheid en zwelling. Er werden bloedmonsters verzameld voor meting van geneesmiddelconcentraties tijdens de draagperiode van 7 dagen en gedurende 3 dagen nadat elke pleister was verwijderd. Patiënten werden tijdens de wash-outperiode wekelijks gebeld om hen eraan te herinneren aanvullende anticonceptie te gebruiken. Na de laatste bloedafname op dag 46, of in gevallen waarin de patiënt zich voortijdig terugtrok uit het onderzoek, werden postbehandelingsprocedures uitgevoerd, waaronder lichamelijk en gynaecologisch onderzoek, vitale functies, laboratoriumevaluaties en een serumzwangerschapstest. De volgende farmacokinetische parameters moesten worden geschat voor NGMN, NG en EE na low spec lot en toepassing van de EVRANORELGESTROMIN/ETHINYL ESTRADIOL-pleister: Cmax - maximale waargenomen serumconcentratie na aanbrengen van de pleister; tmax - tijd van maximale serumconcentratie na aanbrengen van de pleister; Css - gemiddelde steady-state concentratie voor NGMN en EE na aanbrengen van de pleister, berekend als de gemiddelde concentratie tussen 48 en 168 uur; Cavg - gemiddelde concentratie voor NG berekend als AUC168/168; AUC - de oppervlakte onder de serumconcentratie-tijdcurve voor NGMN, NG en EE met behulp van lineaire trapeziumvormige optelling van de gegevens verkregen na het aanbrengen van de pleister van tijd 0 (dosering) tot 168 uur na dosis (AUC168), van tijd 0 tot 240 uur postdosis (AUC240), van tijd 0 tot oneindig (AUCinf), en van tijd 0 tot de laatst meetbare concentratie voor EE (AUClast); en t½ - schijnbare terminale halfwaardetijd, berekend als (ln2/ke) waarbij ke de helling is van de terminale log-lineaire fase van de serumconcentratie-tijdcurve. Patchadhesie werd beoordeeld en scores werden samengevat. Beoordeling van bio-equivalentie zal gebaseerd zijn op het gebruik van 90% betrouwbaarheidsintervallen (voor 2 eenzijdige testprocedures) voor de verhoudingen van gemiddelde (low spec lot to EVRANORELGESTROMIN/ETHINYL ESTRADIOL) farmacokinetische parameters, AUC240 en Css voor NGMN en EE. De 2 formuleringen worden als bio-equivalent beschouwd als de betrouwbaarheidsintervallen van 90% binnen de limieten van 80% tot 125% vallen voor zowel AUC240 als Css voor NGMN en EE. Veiligheidsevaluaties waren gebaseerd op bijwerkingen, waaronder erytheem en reacties op de toedieningsplaats en veranderingen in lichamelijke en gynaecologische onderzoeken (inclusief borstonderzoeken), vitale functies, 12-afleidingen ECG's en klinische laboratoriumtestresultaten van pre- tot poststudie. Er werden serumzwangerschapstests en urinedrugscreening uitgevoerd. Veranderingen ten opzichte van screening werden samengevat met behulp van beschrijvende statistieken. Een enkele partij met lage specificaties of EVRANORELGESTROMIN/ETHINYL ESTRADIOL-pleister (20 cm2 transdermaal anticonceptiesysteem) bevat NGMN 6,0 mg en EE 0,75 mg. Elke proefpersoon droeg gedurende 7 dagen een pleister (low spec lot of EVRANORELGESTROMIN/ETHINYL ESTRADIOL) op de bil, volgens een door de computer gegenereerd randomisatieschema. Er was een uitwasperiode van 28 dagen. Vervolgens stapten de patiënten gedurende 7 dagen over op de andere behandeling.