Estudo de Bioequivalência de Patches com Diferentes Perfis de Liberação

O objetivo principal foi determinar a bioequivalência de um lote de sistema contraceptivo transdérmico norelgestromina/etinilestradiol (NGMN/EE) com um perfil de liberação cumulativa abaixo do limite inferior das especificações (lote de baixa especificação) em comparação com um lote atualmente comercializado de EVRANORELGESTROMINA/ETINIL ESTRADIOL com perfil de liberação cumulativa bem dentro dos limites das especificações (lote de referência), após aplicação nas nádegas. Este foi um estudo de centro único, randomizado, duplo-cego, cruzado de 2 vias. A fase de tratamento duplo-cego incluiu dois períodos de tratamento de 7 dias separados por um período de washout de 28 dias. A segurança foi avaliada ao longo do estudo. A população do estudo foi composta por mulheres saudáveis ​​com idade entre 18 e 45 anos, inclusive, que pesassem pelo menos 110 libras, com índice de massa corporal (IMC) entre 16 e 29,9 kg/m2 e hematócrito de pelo menos 36%. Os pacientes elegíveis foram aleatoriamente designados para 1 de 2 grupos de sequência de tratamento. Um adesivo contraceptivo transdérmico NGMN/EE de 20 cm2 (lote de baixa especificação [teste] ou EVRANORELGESTROMINA/ETINIL ESTRADIOL [referência]) foi aplicado na nádega de cada paciente e usado por 7 dias. Vinte e oito dias após a remoção do primeiro adesivo (Dia 36 do Período 2), o paciente passou para o outro tratamento. Após a remoção de cada adesivo, a pele foi verificada quanto a vermelhidão e inchaço. Amostras de sangue foram coletadas para medição das concentrações da droga durante os períodos de uso de 7 dias e por 3 dias após a remoção de cada adesivo. Os pacientes foram telefonados semanalmente durante o período de washout para lembrá-los de usar contracepção de backup. Após a última coleta de amostra de sangue no Dia 46, ou nos casos em que o paciente desistiu precocemente do estudo, foram realizados procedimentos pós-tratamento, incluindo exames físicos e ginecológicos, sinais vitais, avaliações laboratoriais e um teste de gravidez sérico. Os seguintes parâmetros farmacocinéticos foram estimados para NGMN, NG e EE após lote de baixa especificação e aplicação de adesivo EVRANORELGESTROMINA/ETINIL ESTRADIOL: Cmax - concentração sérica máxima observada após aplicação do adesivo; tmax - tempo de concentração sérica máxima após a aplicação do adesivo; Css - concentração média no estado estacionário para NGMN e EE após a aplicação do adesivo, calculada como a concentração média entre 48 e 168 horas; Cavg - concentração média para NG calculada como AUC168/168; AUC - a área sob a curva de concentração sérica-tempo para NGMN, NG e EE usando a soma trapezoidal linear dos dados obtidos após a aplicação do adesivo do tempo 0 (dosagem) até 168 horas após a dose (AUC168), do tempo 0 a 240 horas pós-dose (AUC240), do tempo 0 ao infinito (AUCinf), e do tempo 0 à última concentração mensurável para EE (AUCúltimo); e t½ - meia-vida terminal aparente, calculada como (ln2/ke) onde ke é a inclinação da fase log-linear terminal da curva concentração sérica-tempo. A adesão do adesivo foi avaliada e os escores resumidos. A avaliação da bioequivalência será baseada no uso de intervalos de confiança de 90% (para 2 procedimentos de teste unilateral) para as razões dos parâmetros farmacocinéticos médios (lote de baixa especificação para EVRANORELGESTROMIN/ETINIL ESTRADIOL), AUC240 e Css para NGMN e EE. As 2 formulações serão consideradas bioequivalentes se os intervalos de confiança de 90% estiverem dentro dos limites de 80% a 125% para AUC240 e Css para NGMN e EE. As avaliações de segurança foram baseadas em eventos adversos, incluindo eritema e reação no local da aplicação e alterações nos exames físicos e ginecológicos (incluindo exames de mama), sinais vitais, ECGs de 12 derivações e resultados de testes laboratoriais clínicos do pré ao pós-estudo. Teste de gravidez sérico e triagem de drogas na urina foram realizados. As alterações da triagem foram resumidas usando estatísticas descritivas. Um único lote de baixa especificação ou adesivo EVRANORELGESTROMINA/ETINIL ESTRADIOL (sistema contraceptivo transdérmico de 20 cm2) contém 6,0 mg de NGMN e 0,75 mg de EE. Cada indivíduo usou um adesivo (lote de baixa especificação ou EVRANORELGESTROMIN/ETINIL ESTRADIOL) na nádega por 7 dias, de acordo com um cronograma de randomização gerado por computador. Houve um período de washout de 28 dias. Os pacientes então passaram para o outro tratamento por 7 dias.