Viruskinetiikka ja maksageenin ilmentyminen vasteena kroonisen hepatiitti C:n ribaviriini- ja peginterferonihoitoon
Jopa 120 kroonista C-hepatiittia sairastavaa potilasta otetaan mukaan viruskinetiikkaa ja maksageenin ilmentymistä koskevaan tutkimukseen ennen peginterferonin ja ribaviriinin yhdistelmähoitoa ja sen aikana. Aikuiset potilaat, joilla on krooninen hepatiitti C -virus (HCV) -infektio ja joilla on kompensoitunut maksasairaus ja jotka eivät ole saaneet interferonia aiemmin, satunnaistetaan yhteen neljästä ryhmästä. Ryhmille A ja C tehdään maksabiopsia ennen peginterferonihoidon aloittamista ja ryhmille B ja D tehdään biopsia 6 tuntia peginterferoni aloitusannoksen jälkeen. Lisäksi ryhmät C ja D saavat 4 viikon aloitusjakson ribaviriinihoitoa ennen peginterferonihoidon aloittamista. Kaikki potilaat saavat tavallisia suositeltuja annoksia peginterferoni alfa 2a:ta (180 mikrogrammaa sc viikossa) ja ribaviriinia (1000 tai 1200 mg päivässä genotyypeille 1, 4-6 ja 800 mg päivässä genotyypeille 2 ja 3) enintään 48 viikon ajan (24). viikot genotyypeille 2 ja 3). Kaikki ryhmien C ja D potilaat genotyypistä riippumatta esikäsitellään ribaviriinilla annoksella 1000 tai 1200 mg potilaan ruumiinpainosta riippuen. Ensimmäisen peginterferoniruiskeen jälkeen potilailta otetaan verta ja oireet kirjataan 6, 24, 48, 72 tunnin välein ja sen jälkeen viikoittain neljän viikon ajan viruksen kineettisen vasteen arvioimiseksi. Maksakoepalakudos, joka on otettu ennen peginterferonin aloitusannosta tai 6 tuntia sen jälkeen, arvioidaan tavallisella valomikroskopialla, ja sille tehdään myös RNA-uutto ja mRNA:n ilmentymisen mikrosiruanalyysi. Potilaita seurataan huolellisesti hoidon aikana ja he testataan säännöllisesti HCV-RNA-tasojen varalta. Hoitoa annetaan 48 viikon ajan, mutta se lopetetaan varhain potilailla, joilla on genotyyppi 1 infektio, jos HCV RNA -tasot eivät laske vähintään 2 log IU/ml viikkoon 12 mennessä (varhaisen virologisen vasteen puute) tai eivät laske havaitsemattomia tasoja viikkoon 24 mennessä (HCV RNA:n puhdistuman puute). Potilaita, joilla on muita genotyyppejä, hoidetaan koko hoitojakson ajan riippumatta varhaisista vasteista. Hoidon päätyttyä potilaita seurataan 4–8 viikon välein, ja heille suoritetaan uusi lääketieteellinen arviointi maksakoepalalla 24 viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen.
Hoidon onnistumisen ensisijainen kliininen kriteeri on jatkuva virologinen vaste, jolle on tunnusomaista HCV-RNA:n puuttuminen seerumista vähintään 24 viikon kuluttua lopettamisesta. Tässä tutkimuksessa keskitytään kuitenkin viruskinetiikkaan, jossa verrataan potilaita, joita on aiemmin hoidettu ribaviriinilla (ryhmät C ja D) potilaisiin, joita ei hoidettu (ryhmät A ja B), sekä geeniekspressiotutkimuksiin, joissa arvioidaan peginterferonin vaikutuksia intrahepaattiset mRNA-profiilit vertaamalla ryhmiä A ja B ja ribaviriinin vaikutuksia vertaamalla ryhmää A ryhmään C ja ryhmää B ryhmään D. Tuloksia verrataan myös eri HCV-genotyyppien välillä. Näiden tutkimusten tarkoituksena on arvioida peginterferonin ja ribaviriinin vaikutusmekanismeja HCV:tä vastaan ja arvioida perusteita virologisen vasteen puuttumiselle yhdistelmähoidolle.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Jopa 120 kroonista C-hepatiittia sairastavaa potilasta otetaan mukaan viruskinetiikkaa ja maksageenin ilmentymistä koskevaan tutkimukseen ennen peginterferonin ja ribaviriinin yhdistelmähoitoa ja sen aikana. Aikuiset potilaat, joilla on krooninen hepatiitti C -virus (HCV) -infektio ja joilla on kompensoitunut maksasairaus ja jotka eivät ole saaneet interferonia aiemmin, satunnaistetaan kahteen ryhmään; ryhmälle A tehdään maksabiopsia ennen peginterferonihoidon aloittamista ja ryhmille B tehdään biopsia 6 tuntia peginterferonin aloitusannoksen jälkeen. Kaikki potilaat saavat tavallisia suositeltuja annoksia peginterferoni alfa 2a:ta (180 mikrogrammaa sc viikossa) ja ribaviriinia (1000 tai 1200 mg päivässä genotyypeille 1, 4-6 ja 800 mg päivässä genotyypeille 2 ja 3) enintään 48 viikon ajan (24). viikot genotyypeille 2 ja 3). Ensimmäisen peginterferoniruiskeen jälkeen potilailta otetaan verta ja oireet kirjataan 6, 24, 48, 72 tunnin välein ja sen jälkeen viikoittain neljän viikon ajan viruksen kineettisen vasteen arvioimiseksi. Maksakoepalakudos, joka on otettu ennen peginterferonin aloitusannosta tai 6 tuntia sen jälkeen, arvioidaan tavallisella valomikroskopialla, ja sille tehdään myös RNA-uutto ja mRNA:n ilmentymisen mikrosiruanalyysi. Potilaita seurataan huolellisesti hoidon aikana ja he testataan säännöllisesti HCV-RNA-tasojen varalta. Hoitoa annetaan 48 viikon ajan, mutta se lopetetaan varhain genotyypin 1 infektion saaneilla potilailla, jos HCV RNA:n tasot eivät laske vähintään 2 log10 IU/ml viikkoon 12 mennessä (varhaisen virologisen vasteen puute) tai eivät laske havaitsemattomia tasoja viikkoon 24 mennessä (HCV RNA:n puhdistuman puute). Potilaita, joilla on muita genotyyppejä, hoidetaan koko hoitojakson ajan riippumatta varhaisista vasteista. Hoidon päätyttyä potilaita seurataan 4–8 viikon välein, ja heille suoritetaan uusi lääketieteellinen arviointi maksakoepalalla 24 viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen.
Hoidon onnistumisen ensisijainen kliininen kriteeri on jatkuva virologinen vaste, jolle on tunnusomaista HCV-RNA:n puuttuminen seerumista vähintään 24 viikon kuluttua lopettamisesta. Tämän tutkimuksen painopiste on kuitenkin viruskinetiikka- ja geeniekspressiotutkimuksissa, joissa arvioidaan peginterferonin vaikutuksia intrahepaattisiin mRNA-profiileihin vertaamalla ryhmiä A ja B. Tuloksia verrataan myös eri HCV-genotyyppien välillä. Näiden tutkimusten tarkoituksena on arvioida peginterferonin ja ribaviriinin vaikutusmekanismeja HCV:tä vastaan ja arvioida perusteita virologisen vasteen puuttumiselle yhdistelmähoidolle.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
- SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
Ikä 18 vuotta tai vanhempi, mies tai nainen
HCV-RNA:ta (anti-HCV:n kanssa tai ilman) seerumissa vähintään 10 000 IU/ml.
Halukkuus tehdä maksabiopsia ennen peginterferoniruiskeen antamista tai 6 tuntia sen jälkeen.
Kirjallinen tietoinen suostumus.
POISTAMISKRITEERIT:
Aikaisempi riittävä hoito millä tahansa tyypin I interferonilla (standardi alfa-interferoni, peginterferoni, beeta-interferoni). Riittävänä hoidon katsotaan kestävän vähintään 12 viikkoa.
Muu antiviraalinen hoito viimeisen 6 kuukauden aikana.
Jos on olemassa kirroosi, dekompensoitunut maksasairaus, jolle on tunnusomaista yli 4 mg bilirubiiniprosentti, alle 3,0 g albumiiniprosentti, yli 2 sekuntia pidentynyt protrombiiniaika tai aiempi verenvuoto ruokatorven suonikohjuja, askitesta tai hepaattista enkefalopatiaa.
Seerumin ALT- tai AST-tasot yli 1000 mikrolitraa (yli 25 kertaa ULN). Tällaisia potilaita ei oteta mukaan, mutta heitä voidaan seurata, kunnes kolme peräkkäistä määritystä on tämän tason alapuolella.
Raskaus tai nykyinen imetys. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla tai tällaisten naisten puolisoilla, kyvyttömyys käyttää riittävää ehkäisyä, mikä määritellään miehillä vasektomiaksi, munanjohtimien sitomiseksi naisilla tai kondomin ja siittiöiden torjunta-aineiden tai ehkäisypillereiden tai kohdunsisäisen laitteen käyttämisestä 6 kuukauden ajan ribaviriinihoidon päättyessä mahdollisen teratogeenisuuden vuoksi.
Merkittävät systeemiset tai vakavat sairaudet, mukaan lukien kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, elinsiirto, vakava psykiatrinen sairaus tai masennus, ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio ja angina pectoris.
Aiempi anemia (hematokriitti alle 33 prosenttia) tai tunnettu hemolyyttinen anemia. Ryhmien C ja D potilaille maksabiopsiaa ei tehdä, jos hemoglobiiniarvot putoavat alle 11 g/dl ribaviriinimonoterapian aikana. Epopoetiini alfa- tai darbopoietiini alfa -hoito on saatavilla riittävän hematokriitin saavuttamiseksi, jos se on kliinisesti aiheellista kaikkien ryhmien potilaille.
Immunosuppressiivinen hoito joko kortikosteroideilla (yli 5 mg prednisonia vuorokaudessa kroonisesti) tai tärkeillä immunosuppressiivisilla aineilla (kuten atsatiopriini tai 6-merkaptopuriini). Potilaat, jotka saavat lyhytkestoista kortikosteroidihoitoa akuuttien allergisten reaktioiden tai astman tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen vuoksi (alle 2 viikkoa hoitoa), ovat kelvollisia tutkimukseen 4 viikon tauon jälkeen.
Todisteet toisesta maksasairaudesta virushepatiitin lisäksi (esim. autoimmuuni maksasairaus, Wilsonin tauti, alkoholiperäinen maksasairaus, hemokromatoosi, alfa 1 -antitrypsiinin puutos). Potilaita, joilla on samanaikainen alkoholiton steatohepatiitti, mutta joilla ei ole muuta kroonista maksasairautta, ei suljeta pois tästä tutkimuksesta.
Todisteet sepelvaltimotaudista tai aivoverisuonisairaudesta, mukaan lukien poikkeavuudet rasitustesteissä potilailla, joilla on määriteltyjä riskitekijöitä ja jotka seulotaan taustalla olevan sepelvaltimotaudin varalta.
Vaikuttavien aineiden väärinkäyttö, kuten alkoholi, inhaloitavat tai injektiolääkkeet edellisen vuoden aikana.
Todisteet hepatosellulaarisesta karsinoomasta; joko alfafetoproteiinin (AFP) tasot yli 200 ng/ml (normaali alle 9 ng/ml) ja/tai ultraääni (tai muu kuvantamistutkimus), joka osoittaa maksasyöpään viittaavan massan.
Kliininen kihti.
Aktiivinen, vakava autoimmuunisairaus, kuten systeeminen lupus erythematosis, haavainen paksusuolitulehdus, Crohnin tauti tai nivelreuma, joita tutkijoiden mielestä alfa-interferonihoito saattaa pahentaa.
Näitä poissulkemiskriteerejä pidetään peginterferoni- ja ribaviriinihoidon tavanomaisina suhteellisina vasta-aiheina.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
|---|
|
Parannettu viruskinetiikka ribaviriiniesikäsittelyllä.
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
|---|
|
Muutokset geeniekspressiossa peginterferoni- ja/tai ribaviriinihoidon aikana, hoidon vaikutus NK-solujen toimintaan.
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Liang TJ, Rehermann B, Seeff LB, Hoofnagle JH. Pathogenesis, natural history, treatment, and prevention of hepatitis C. Ann Intern Med. 2000 Feb 15;132(4):296-305. doi: 10.7326/0003-4819-132-4-200002150-00008.
- Kiyosawa K, Sodeyama T, Tanaka E, Gibo Y, Yoshizawa K, Nakano Y, Furuta S, Akahane Y, Nishioka K, Purcell RH, et al. Interrelationship of blood transfusion, non-A, non-B hepatitis and hepatocellular carcinoma: analysis by detection of antibody to hepatitis C virus. Hepatology. 1990 Oct;12(4 Pt 1):671-5. doi: 10.1002/hep.1840120409.
- Kim H, de Jesus AA, Brooks SR, Liu Y, Huang Y, VanTries R, Montealegre Sanchez GA, Rotman Y, Gadina M, Goldbach-Mansky R. Development of a Validated Interferon Score Using NanoString Technology. J Interferon Cytokine Res. 2018 Apr;38(4):171-185. doi: 10.1089/jir.2017.0127.
- Hoofnagle JH, Seeff LB. Peginterferon and ribavirin for chronic hepatitis C. N Engl J Med. 2006 Dec 7;355(23):2444-51. doi: 10.1056/NEJMct061675. No abstract available.
- Serti E, Park H, Keane M, O'Keefe AC, Rivera E, Liang TJ, Ghany M, Rehermann B. Rapid decrease in hepatitis C viremia by direct acting antivirals improves the natural killer cell response to IFNalpha. Gut. 2017 Apr;66(4):724-735. doi: 10.1136/gutjnl-2015-310033. Epub 2016 Jan 4.
- Rotman Y, Noureddin M, Feld JJ, Guedj J, Witthaus M, Han H, Park YJ, Park SH, Heller T, Ghany MG, Doo E, Koh C, Abdalla A, Gara N, Sarkar S, Thomas E, Ahlenstiel G, Edlich B, Titerence R, Hogdal L, Rehermann B, Dahari H, Perelson AS, Hoofnagle JH, Liang TJ. Effect of ribavirin on viral kinetics and liver gene expression in chronic hepatitis C. Gut. 2014 Jan;63(1):161-9. doi: 10.1136/gutjnl-2012-303852. Epub 2013 Feb 8.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- RNA-virusinfektiot
- Virussairaudet
- Infektiot
- Veren välityksellä leviävät infektiot
- Tartuntataudit
- Maksasairaudet
- Flaviviridae-infektiot
- Hepatiitti, virus, ihminen
- Enterovirusinfektiot
- Picornaviridae-infektiot
- Hepatiitti, krooninen
- Hepatiitti
- Hepatiitti A
- C-hepatiitti
- Hepatiitti C, krooninen
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Infektiota estävät aineet
- Viruksenvastaiset aineet
- Antimetaboliitit
- Ribaviriini
Muut tutkimustunnusnumerot
- 080182
- 08-DK-0182
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .