Primaaristen aivokasvainten monimerkki-PET-arviointi

Positroniemissiotomografia (PET) on molekyylikuvausmenetelmä, joka voi tutkia kasvaimen toiminnan eri näkökohtia käyttämällä erilaisia ​​radioleimattuja kuvantamisaineita ("merkkiaineita"). Onkologisen PET-kuvantamisen kliininen käyttö on lisääntynyt dramaattisesti viimeisen vuosikymmenen aikana syövän havaitsemiseksi, vaiheittaiseksi määrittämiseksi ja jäännössairauden tai toistuvan taudin arvioinnissa hoidon jälkeen. Näissä kliinisissä skannauksissa käytetään merkkiainetta [18F]fluori-2-deoksi-D-glukoosia (FDG), joka kerääntyy soluihin suhteessa glukoosin (GLUT) kuljettaja- ja heksokinaasiaktiivisuuteen. FDG tarjoaa siten kudoksen glukoosin aineenvaihdunnan mittarin. Samanaikaisesti tämän kliinisen kasvun kanssa useat muut PET-merkkiaineet ovat saaneet merkittävää huomiota erilaisten kuvantamiskohteiden tutkimuksessa. Erityisen kiinnostavia ovat merkkiaineet 3'-deoksi-3'-[18F]fluorotymidiini (FLT), 1-[11C]-asetaatti (ACE) ja [15O]vesi (H2O). Näiden merkkiaineiden otto, retentio/huuhto ja lopullinen biologinen jakautuminen liittyvät kukin erilaisiin toiminnallisiin tai molekyyliprosesseihin. Sellaisenaan kutakin voidaan käyttää tutkimaan kasvaimen toiminnan eri näkökohtia: FLT arvioi suoraan kasvaimen proliferaation, ACE tarjoaa mittauksen kasvaimen kasvusta, joka liittyy rasvahappo- ja kalvosynteesiin, ja H2O kvantifioi kasvaimen perfuusion.

TAVOITTEET:

Tällä tutkimuksella on kaksi päätavoitetta: translaatiotavoite, jossa uusi PET-kuvaustekniikka siirretään kokeellisesta kehityksestä (simulaatioilla ja eläimillä) ensimmäiseen käyttöön ihmisillä; ja tutkiva tavoite, jossa tutkitaan useiden PET-merkkiaineiden toisiaan täydentäviä arvoja. Jokainen näistä tavoitteista on kuvattu alla, jossa tutkimuksen suunnittelu on huolellisesti asetettu täyttämään molemmat tavoitteet samassa tutkimuspopulaatiossa.

Tämän tutkimuksen translaatiotavoite on ottaa käyttöön ja arvioida uusi kuvantamistekniikka näiden merkkiaineiden nopeaan, yhden skannauksen usean merkkiaineen PET-kuvaukseen. Nykyinen PET-tekniikka estää useamman kuin yhden merkkiaineen kuvantamisen yhdessä skannauksessa, koska kunkin merkkiaineen kuvantamissignaaleja ei voida erottaa normaaleilla tekniikoilla. sellaisenaan erilliset skannaukset kullakin merkkiaineella on hankittava tuntien tai päivien välein. Ryhmämme on kehittänyt tekniikoita ja algoritmeja yksittäisten jäljityskuvien palauttamiseksi nopeasti hankitusta usean jäljitysaineen PET-tiedoista dynaamisten kuvantamistekniikoiden avulla. Näitä menetelmiä on testattu laajoilla simulaatioilla ja varmistettu kokeellisesti koiramallissa, jossa on spontaaneja kasvaimia. Menetelmien jalostaminen edistyneemmillä algoritmeilla on käynnissä. Tämän protokollan potilaskuvaustutkimukset toteutetaan kahdessa vaiheessa. Vaiheessa A jokaiselle merkkiaineelle suoritetaan erillinen yhden merkkiaineen kuvantaminen. Näistä skannauksista saadut tiedot yhteisrekisteröidään ja yhdistetään "emuloimaan" usean jäljittäjän skannauksia, jotka sitten käsitellään usean jäljittäjän signaalin erottelualgoritmeilla. Tämä mahdollistaa kuvantamisen biomarkkerien suoran vertailun usean merkkiaineen ja yksittäisen merkkiaineen skannauksista jokaiselle merkkiaineelle. Tutkijat ovat ottaneet käyttöön tällaiset vertailutekniikat, ja ne on hyväksytty vertaisarvioinnissa useiden merkkien signaalien erotusalgoritmien testaamiseen. Kun on saatu tilastollisesti merkitsevää näyttöä siitä, että usean merkkiaineen skannaukset voivat tuottaa täsmällisesti samat kuvantamisbiomarkkerit kuin erilliset yhden jäljittimen skannaukset, kuvantaminen siirtyy vaiheeseen B, jossa suoritetaan varsinaiset usean merkkiaineen skannaukset.

Tämän tutkivan tutkimuksen tavoitteena on alustavasti arvioida FDG:n, FLT:n, ACE:n ja H2O PET:n täydentävä arvo potilailla, joilla on primaarinen gliakasvain. Monen merkkiaineen PET-profiilit näillä neljällä merkkiaineella saadaan 20 potilaasta, joilla on primaarinen gliakasvain enintään kolmessa ajankohdassa: (1) "perustilassa" ennen leikkausta tai välittömästi leikkauksen jälkeen edellyttäen, että täydellinen kirurginen resektio ei ollut mahdollista ja vahvisti leikkauksen jälkeinen kontrasti-MRI-skannaus, jossa jäljellä oleva kasvain oli halkaisijaltaan yli 1,0 cm, ja ennen mitä tahansa kasvaimeen kohdistettua hoitoa; (2) ensimmäisen (n. 6-8 viikkoa) kemoradioterapian päätteeksi; ja (3) MRI-dokumentoidun uusiutumisen ajankohtana kahden vuoden sisällä. Lisäksi tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on tiedossa primaarinen aivokasvain, jotka ovat aiemmin saaneet hoitoa ja jotka ovat uusiutuneet standardien kliinisten ja kuvantamiskriteerien perusteella. Joukko kvantitatiivisia ja pseudokvantitatiivisia kuvantamisen biomarkkereita kullekin merkkiaineelle lasketaan jokaisessa kuvantamisaikapisteessä, ja myös kunkin biomarkkerin muutos aikapisteiden välillä lasketaan. Näitä tietoja verrataan kliinisiin päätepisteisiin (eloonjääminen, aika etenemiseen) ja kasvaimen biologisiin tietoihin (histologia, WHO-aste, vaskulaarisuus, Ki-67, verisuonten endoteelikasvutekijä (VEGF), epidermaalinen kasvutekijäreseptori (EGFR), p53 ) tapauksissa, joissa kasvainkudosta tulee saataville tavallisesta hoidosta. Nämä tiedot tarjoavat pilottitietoa samanaikaisten useiden PET-biomarkkerien mahdollisesta arvosta kasvaimen käyttäytymisen ennustamiseksi ennen hoidon aloittamista, paremman ennusteen, tehokkaamman ja tehokkaamman kasvaimen seurannan ja/tai potilaiden tarkoituksenmukaisemman osoittamisen tavanomaiseen, aggressiivisia tai tutkimushoitoja kliinisen kurssin varhaisessa vaiheessa.

Koko tutkimuslinjan ajava hypoteesi on, että useat yhdessä saadut PET-kuvantamisbiomarkkerit voivat tarjota parannettua kuvaohjattua yksilöllistä hoitoa potilaille, joilla on primaarisia gliakasvaimia. Termiä "henkilökohtainen hoito" käytetään tässä laajasti sisältämään kasvaimen käyttäytymisen ennustamisen ennen hoidon aloittamista, kasvaimen valvonnan, ennustamisen ja potilaiden yksilöllisen osoittamisen tavanomaisiin, aggressiivisiin tai tutkiviin hoitoihin kliinisen kurssin varhaisessa vaiheessa. Tällä pilottiprojektilla saadaan alustavaa tietoa näiden PET-biomarkkerien arvosta tällaisessa kuvaohjatussa henkilökohtaisessa hoidossa.

Erityisiä testattavia hypoteeseja ovat:

• HYPOTEESI I a: Nopea, yhden skannauksen usean merkkiaineen PET-kuvaus voi palauttaa kunkin merkkiaineen PET-kuvauksen biomarkkeritiedot, jotka eivät eroa merkittävästi kunkin merkkiaineen tavanomaisista yhden merkkiaineen skannauksista saaduista tiedoista.
• HYPOTEESI II b: Yhdessä saadut usean merkkiaineen PET-biomarkkerit pystyvät paremmin ennustamaan kasvaimen aggressiivisuutta kuin yksittäiset merkkiainebiomarkkerit tai perinteinen radiografinen kuvantaminen.
• HYPOTEESI III b: Yhdessä saadut usean merkkiaineen PET-biomarkkerit pystyvät paremmin havaitsemaan hoidon seurauksena tapahtuvia toiminnallisia muutoksia kasvaimen tilassa kuin yksittäiset merkkiainebiomarkkerit tai perinteinen radiografinen kuvantaminen.
• HYPOTEESI IV b: Kasvaimen toiminnan useiden näkökohtien (glukoosin aineenvaihdunta, proliferaatio, kalvon kasvu ja perfuusio) karakterisointi antaa uutta tietoa kasvaimen tilasta, joka voi ohjata sopivimman hoidon valintaa.

a Tämän protokollan avulla odotetaan saatavan riittävästi tilastollista tehoa aiemmin ja samanaikaisesti näiden potilaiden kuvantamistutkimusten kanssa tehtyjen laajojen simulaatioiden ja kokeellisten arvioiden validoimiseksi.

b Pilottitietoja näistä kolmesta hypoteesista saadaan tässä työssä tutkimalla PET-kuvauksen biomarkkerien korrelaatiota kliinisten tulosten ja kasvaimen biologisen tiedon kanssa. Vaikka tämän pilottitutkimuksen rajoitetulta potilaiden määrältä ei voida odottaa suurta tilastollista tehoa, tietojen taustalla olevat suuntaukset tunnistetaan, mikä mahdollistaa muodollisten hypoteesien muotoilun testaamisen tulevissa tiukoissa kokeissa.