Multi-Tracer-PET-Beurteilung von primären Hirntumoren

Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) ist eine Modalität der molekularen Bildgebung, die verschiedene Aspekte der Tumorfunktion unter Verwendung einer Vielzahl radioaktiv markierter Bildgebungsmittel ("Tracer") untersuchen kann. Die onkologische PET-Bildgebung hat in den letzten zehn Jahren einen dramatischen Anstieg der klinischen Anwendung für die Krebserkennung, das Staging und die Bewertung von Rest- oder wiederkehrenden Erkrankungen nach der Therapie erlebt. Diese klinischen Scans verwenden den Tracer [18F]Fluor-2-Desoxy-D-Glucose (FDG), der sich proportional zur Aktivität des Glukosetransporters (GLUT) und der Hexokinase in den Zellen anreichert. FDG liefert somit ein Maß für den Glucosestoffwechsel im Gewebe. Gleichzeitig mit diesem klinischen Wachstum haben eine Reihe anderer PET-Tracer in der Forschung für eine Vielzahl von Bildgebungszielen erhebliche Aufmerksamkeit erhalten. Von besonderem Interesse sind die Tracer 3'-Desoxy-3'-[18F]fluorthymidin (FLT), 1-[11C]-Acetat (ACE) und [15O]Wasser (H2O). Die Aufnahme, Retention/Auswaschung und endgültige Bioverteilung dieser Tracer hängt jeweils mit unterschiedlichen funktionellen oder molekularen Prozessen zusammen. Daher kann jeder verwendet werden, um einen anderen Aspekt der Tumorfunktion zu untersuchen: FLT bewertet direkt die Tumorproliferation, ACE liefert ein Maß für das Tumorwachstum in Bezug auf die Fettsäure- und Membransynthese und H2O quantifiziert die Tumorperfusion.

ZIELE:

Diese Studie hat zwei Hauptziele: ein translationales Ziel, bei dem eine neue PET-Bildgebungstechnologie von der experimentellen Entwicklung (mit Simulationen und an Tieren) auf die erste Anwendung bei Menschen übertragen wird; und ein Sondierungsziel, in dem der komplementäre Wert mehrerer PET-Tracer untersucht wird. Jedes dieser Ziele wird im Folgenden beschrieben, wobei das Studiendesign sorgfältig darauf ausgelegt wurde, beide Ziele in derselben Studienpopulation zu erfüllen.

Das translationale Ziel dieser Studie ist die Implementierung und Bewertung einer neuen Bildgebungstechnologie für die schnelle Single-Scan-Multitracer-PET-Bildgebung dieser Tracer. Die derzeitige PET-Technologie verbietet die Abbildung von mehr als einem Tracer in einem einzigen Scan, da die Abbildungssignale von jedem Tracer nicht durch normale Techniken unterschieden werden können; Daher müssen derzeit separate Scans mit jedem Tracer im Abstand von Stunden oder Tagen erfasst werden. Unsere Gruppe hat Techniken und Algorithmen entwickelt, um individuelle Tracer-Bilder aus schnell erfassten Multi-Tracer-PET-Daten unter Verwendung dynamischer Bildgebungstechniken wiederherzustellen. Diese Methoden wurden durch umfangreiche Simulationen getestet und experimentell in einem Hundemodell mit spontan auftretenden Tumoren verifiziert. Die Verfeinerung der Methoden mit fortschrittlicheren Algorithmen ist im Gange. Die Patientenbildgebungsstudien dieses Protokolls werden in zwei Phasen durchgeführt. In Phase A wird für jeden Tracer eine separate Einzeltracer-Bildgebung durchgeführt. Die Daten aus diesen Scans werden gemeinsam registriert und kombiniert, um Multi-Tracer-Scans zu "emulieren", die dann von den Multi-Tracer-Signaltrennungsalgorithmen verarbeitet werden. Dies ermöglicht einen direkten Vergleich von bildgebenden Biomarkern aus Multi-Tracer- vs. Single-Tracer-Scans für jeden Tracer. Solche Vergleichstechniken wurden von den Forschern etabliert und wurden durch Peer-Review zum Testen von Multi-Tracer-Signaltrennungsalgorithmen akzeptiert. Sobald statistisch signifikante Beweise dafür vorliegen, dass Multi-Tracer-Scans genau dieselben bildgebenden Biomarker liefern können wie separate Single-Tracer-Scans, geht die Bildgebung in Phase B über, in der tatsächliche Multi-Tracer-Scans durchgeführt werden.

Ziel dieser explorativen Studie ist es, den komplementären Wert von FDG, FLT, ACE und H2O-PET bei Patienten mit primären Gliatumoren vorläufig zu bewerten. Multi-Tracer-PET-Profile mit diesen vier Tracern werden bei 20 Patienten mit primären Glia-Neoplasmen zu bis zu drei Zeitpunkten erstellt: (1) zu „Baseline“ vor der Operation oder unmittelbar nach der Operation, sofern eine vollständige chirurgische Resektion nicht möglich war und bestätigt wurde durch ein postoperativer MRT-Kontrastscan, bei dem ein Resttumor mit einem Durchmesser von mehr als 1,0 cm vorhanden war, und vor einer tumorgerichteten Therapie; (2) am Ende der anfänglichen (~6–8 Wochen) Radiochemotherapie; und (3) zum Zeitpunkt des MRT-dokumentierten Rezidivs innerhalb von 2 Jahren. Darüber hinaus werden Patienten mit einem bekannten primären Hirntumor, die sich zuvor einer Behandlung unterzogen haben und basierend auf klinischen und bildgebenden Standardkriterien erneut aufgetreten sind, für die Studie in Frage kommen. Eine Reihe von quantitativen und pseudoquantitativen Bildgebungsbiomarkern für jeden Tracer wird zu jedem Bildgebungszeitpunkt berechnet, und die Änderung jedes Biomarkers zwischen den Zeitpunkten wird ebenfalls berechnet. Diese Daten werden mit klinischen Endpunkten (Überleben, Zeit bis zur Progression) und mit tumorbiologischen Informationen (Histologie, WHO-Grad, Vaskularität, Ki-67, vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF), epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR), p53) verglichen ) in Fällen, in denen Tumorgewebe aus der Standardversorgung verfügbar wird. Diese Daten werden Pilotinformationen über den potenziellen Wert gleichzeitiger multipler PET-Biomarker für die Vorhersage des Tumorverhaltens vor Beginn der Therapie, für eine verbesserte Prognose, für eine effizientere und effektivere Tumorüberwachung und/oder für eine angemessenere Zuordnung von Patienten zu konventionellen, aggressive oder Prüftherapien früh in ihrem klinischen Verlauf.

Die treibende Hypothese für die gesamte Forschungsrichtung ist, dass mehrere PET-Bildgebungs-Biomarker, die zusammen gewonnen werden, eine verbesserte bildgeführte personalisierte Versorgung von Patienten mit primären Glia-Neoplasmen ermöglichen können. Der Begriff "personalisierte Versorgung" wird hier verwendet, um allgemein die Vorhersage des Tumorverhaltens vor Therapiebeginn, Tumorüberwachung, Prognose und individualisierte Zuordnung von Patienten zu konventionellen, aggressiven oder experimentellen Therapien früh in ihrem klinischen Verlauf einzuschließen. In diesem Pilotprojekt werden erste Daten zum Wert dieser PET-Biomarker für eine solche bildgeführte personalisierte Versorgung gewonnen.

Zu den zu testenden spezifischen Hypothesen gehören:

• HYPOTHESE I a: Eine schnelle Einzelscan-Multitracer-PET-Bildgebung kann PET-Bildgebungs-Biomarkerinformationen jedes Tracers wiedergewinnen, die sich nicht signifikant von denen unterscheiden, die aus herkömmlichen Einzeltracer-Scans jedes Tracers erhalten werden.
• HYPOTHESE II b: Multi-Tracer-PET-Biomarker, die zusammen gewonnen werden, sind besser in der Lage, die Tumoraggressivität vorherzusagen als Einzel-Tracer-Biomarker oder herkömmliche radiologische Bildgebung.
• HYPOTHESE III b: Multi-Tracer-PET-Biomarker, die in Verbindung gewonnen werden, sind besser in der Lage, funktionelle Veränderungen des Tumorzustands zu erkennen, die als Reaktion auf die Therapie auftreten, als Einzel-Tracer-Biomarker oder herkömmliche radiologische Bildgebung.
• HYPOTHESE IV b: Die Charakterisierung mehrerer Aspekte der Tumorfunktion (Glukosestoffwechsel, Proliferation, Membranwachstum und Perfusion) liefert neue Einblicke in den Tumorstatus, die die Auswahl der am besten geeigneten Therapie leiten können.

a Es wird erwartet, dass im Rahmen dieses Protokolls eine ausreichende statistische Aussagekraft erhalten wird, um die umfangreichen Simulationen und experimentellen Auswertungen zu validieren, die zuvor und gleichzeitig mit diesen Patientenbildgebungsstudien durchgeführt wurden.

b Pilotdaten zu diesen drei Hypothesen werden in dieser Arbeit durch Untersuchung der Korrelation von PET-Bildgebungs-Biomarkern mit klinischen Ergebnissen und tumorbiologischen Informationen gewonnen. Obwohl von der begrenzten Anzahl von Patienten in dieser Pilotstudie keine hohe statistische Aussagekraft erwartet werden kann, werden zugrunde liegende Trends in den Daten identifiziert, was die Formulierung formaler Hypothesen ermöglicht, die in zukünftigen strengen Studien getestet werden können.