Multi-Tracer PET-vurdering af primære hjernetumorer

Positron-emissionstomografi (PET) er en molekylær billeddannelsesmodalitet, der kan undersøge forskellige aspekter af tumorfunktion ved hjælp af en række radiomærkede billeddannende midler ("sporstoffer"). Onkologisk PET-billeddannelse har set en dramatisk stigning i klinisk anvendelse i løbet af det sidste årti til cancerdetektion, iscenesættelse og evaluering af resterende eller tilbagevendende sygdom efter behandling. Disse kliniske scanninger bruger sporstoffet [18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose (FDG), som akkumuleres i celler i forhold til glucose (GLUT) transporter og hexokinase aktivitet. FDG giver således et mål for vævsglukosemetabolisme. Samtidig med denne kliniske vækst har en række andre PET-sporstoffer fået betydelig opmærksomhed i forskningen for en række billeddiagnostiske mål. Af særlig interesse er sporstofferne 3'-deoxy-3'-[18F]fluorthymidin (FLT), 1-[11C]-acetat (ACE) og [15O]vand (H2O). Optagelsen, retentionen/udvaskningen og den endelige biofordeling af disse sporstoffer er hver især relateret til forskellige funktionelle eller molekylære processer. Som sådan kan hver bruges til at sondere et andet aspekt af tumorfunktion: FLT vurderer direkte tumorproliferation, ACE giver et mål for tumorvækst relateret til fedtsyre- og membransyntese, og H2O kvantificerer tumorperfusion.

MÅL:

Denne undersøgelse har to primære mål: et translationelt mål, hvor en ny PET-billeddannelsesteknologi vil blive oversat fra eksperimentel udvikling (med simuleringer og i dyr) til den første anvendelse i mennesker; og et eksplorativt mål, hvor den komplementære værdi af flere PET-sporstoffer vil blive undersøgt. Hvert af disse mål er beskrevet nedenfor, hvor undersøgelsesdesignet er omhyggeligt sat op til at opfylde begge mål i den samme undersøgelsespopulation.

Det translationelle formål med denne undersøgelse er at implementere og evaluere en ny billedteknologi til hurtig, single-scan multi-tracer PET-billeddannelse af disse sporstoffer. Den nuværende PET-teknologi forbyder billeddannelse af mere end et sporstof i en enkelt scanning, da billeddannelsessignalerne fra hvert sporstof ikke kan skelnes med normale teknikker; som sådan skal separate scanninger med hvert sporstof i øjeblikket erhverves med timers eller dages mellemrum. Vores gruppe har udviklet teknikker og algoritmer til gendannelse af individuelle tracer-billeder fra hurtigt erhvervede multi-tracer PET-data ved hjælp af dynamiske billeddannelsesteknikker. Disse metoder er blevet testet gennem omfattende simuleringer og verificeret eksperimentelt i en hundemodel med spontant forekommende tumorer. Forfining af metoderne med mere avancerede algoritmer er i gang. Patientbilledundersøgelserne af denne protokol vil blive implementeret i to faser. I fase A vil der blive udført separat enkeltsporsbilleddannelse af hvert sporstof. Dataene fra disse scanninger vil blive co-registreret og kombineret for at "emulere" multi-tracer-scanninger, som derefter vil blive behandlet af multi-tracer signal-separationsalgoritmerne. Dette vil tillade en direkte sammenligning af billeddannende biomarkører fra multi-tracer vs. single-tracer-scanninger for hver tracer. Sådanne sammenligningsteknikker er blevet etableret af efterforskerne og er blevet accepteret af peer review til test af multi-tracer signal-separationsalgoritmer. Når der er opnået statistisk signifikant bevis for, at multi-tracer-scanninger nøjagtigt kan give de samme billeddannende biomarkører som separate single-tracer-scanninger, vil billeddannelsen gå over til fase B-i, hvor faktiske multi-tracer-scanninger vil blive udført.

Formålet med denne eksplorative undersøgelse er foreløbig at evaluere den komplementære værdi af FDG, FLT, ACE og H2O PET hos patienter med primære gliale neoplasmer. Multi-tracer PET-profiler med disse fire sporstoffer vil blive opnået hos 20 patienter med primære gliale neoplasmer på op til tre tidspunkter: (1) ved "baseline" før operation eller umiddelbart efter operation, forudsat at en komplet kirurgisk resektion ikke var mulig og bekræftet af en postoperativ kontrast MRI-scanning, hvor der var en resterende tumor større end 1,0 cm i diameter, og før enhver tumorstyret behandling; (2) ved afslutningen af ​​den indledende (~6-8 uger) kemoradioterapi; og (3) på tidspunktet for MR-dokumenteret tilbagefald inden for 2 år. Derudover vil patienter med en kendt primær hjernetumor, som tidligere har gennemgået behandling og er recidiverende baseret på standard kliniske og billeddiagnostiske kriterier, være berettiget til undersøgelsen. Et antal kvantitative og pseudo-kvantitative billeddannende biomarkører for hvert sporstof vil blive beregnet på hvert billedtidspunkt, og ændringen i hver biomarkør mellem tidspunkter vil også blive beregnet. Disse data vil blive sammenlignet med kliniske endepunkter (overlevelse, tid til progression) og med tumorbiologisk information (histologi, WHO-grad, vaskularitet, Ki-67, vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF), epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR), p53 ) i tilfælde, hvor tumorvæv bliver tilgængeligt fra standardbehandling. Disse data vil give pilotoplysninger om den potentielle værdi af samtidige multiple PET-biomarkører til forudsigelse af tumoradfærd før start af terapi, for forbedret prognosticering, for mere effektiv og effektiv tumorovervågning og/eller for mere passende tildeling af patienter til konventionelle, aggressive eller forsøgsbehandlinger tidligt i deres kliniske forløb.

Den drivende hypotese for den overordnede forskningslinje er, at flere PET-billeddannelsesbiomarkører opnået i forbindelse kan give forbedret billedstyret personlig pleje af patienter med primære gliale neoplasmer. Udtrykket "personlig pleje" bruges her til bredt at inkludere forudsigelsen af ​​tumoradfærd før starten af ​​terapien, tumorovervågning, prognosticering og individualiseret tildeling af patienter til konventionelle, aggressive eller undersøgelsesterapier tidligt i deres kliniske forløb. Dette pilotprojekt vil indhente indledende data om værdien af ​​disse PET-biomarkører for sådan billedstyret personlig pleje.

Specifikke hypoteser, der skal testes, omfatter:

• HYPOTESE I a: Hurtig, single-scan multi-tracer PET-billeddannelse kan gendanne PET-billeddannelsesbiomarkøroplysninger for hvert sporstof, som ikke er væsentligt forskellige fra dem, der er opnået fra konventionelle single-tracer-scanninger af hvert sporstof.
• HYPOTESE II b: Multi-tracer PET-biomarkører, opnået i forbindelse, er bedre i stand til at forudsige tumoraggressivitet end individuelle tracer-biomarkører eller konventionel radiografisk billeddannelse.
• HYPOTESE III b: Multi-tracer PET-biomarkører, opnået i forbindelse, er bedre i stand til at detektere funktionelle ændringer i tumortilstand, der opstår som reaktion på terapi, end individuelle tracer-biomarkører eller konventionel røntgenbillede.
• HYPOTESE IV b: Karakterisering af flere aspekter af tumorfunktion (glukosemetabolisme, proliferation, membranvækst og perfusion) giver ny indsigt i tumorstatus, der kan guide udvælgelsen af ​​den mest passende behandling.

a. Der forventes opnået tilstrækkelig statistisk kraft under denne protokol til at validere de omfattende simuleringer og eksperimentelle evalueringer, der er udført tidligere og samtidig med disse patientbilleddannelsesundersøgelser.

b Pilotdata vedrørende disse tre hypoteser vil blive opnået i dette arbejde ved at studere sammenhængen mellem PET-billeddannelsesbiomarkører med kliniske resultater og tumorbiologiske informationer. Selvom høj statistisk styrke ikke kan forventes fra det begrænsede antal patienter i denne pilotundersøgelse, vil underliggende tendenser i dataene blive identificeret, hvilket gør det muligt at formulere formelle hypoteser, der kan testes i fremtidige strenge forsøg.