Оценка первичных опухолей головного мозга с помощью ПЭТ с использованием нескольких индикаторов

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) представляет собой метод молекулярной визуализации, который может исследовать различные аспекты функции опухоли с использованием различных визуализирующих агентов с радиоактивной меткой («индикаторов»). Онкологическая ПЭТ-визуализация за последнее десятилетие резко возросла в клинической практике для выявления рака, определения стадии и оценки резидуального или рецидивирующего заболевания после терапии. В этих клинических сканированиях используется индикатор [18F]фтор-2-дезокси-D-глюкоза (ФДГ), который накапливается в клетках пропорционально транспортеру глюкозы (ГЛЮТ) и активности гексокиназы. Таким образом, ФДГ обеспечивает измерение метаболизма глюкозы в тканях. Параллельно с этим клиническим ростом ряд других индикаторов ПЭТ привлек значительное внимание в исследованиях для различных целей визуализации. Особый интерес представляют индикаторы 3'-дезокси-3'-[18F]фтортимидин (FLT), 1-[11C]-ацетат (ACE) и [15O]вода (H2O). Поглощение, удержание/вымывание и окончательное биораспределение этих индикаторов связаны с различными функциональными или молекулярными процессами. Таким образом, каждый из них можно использовать для исследования различных аспектов функции опухоли: FLT непосредственно оценивает пролиферацию опухоли, ACE обеспечивает измерение роста опухоли, связанного с синтезом жирных кислот и мембран, а H2O количественно определяет перфузию опухоли.

ЦЕЛИ:

Это исследование имеет две основные цели: трансляционная цель, в которой новая технология визуализации ПЭТ будет переведена из экспериментальной разработки (с моделированием и на животных) в первое использование на людях; и исследовательская цель, в рамках которой будет исследована взаимодополняющая ценность нескольких индикаторов ПЭТ. Каждая из этих целей описана ниже, где дизайн исследования был тщательно настроен для достижения обеих целей в одной и той же исследуемой популяции.

Трансляционная цель этого исследования состоит в том, чтобы внедрить и оценить новую технологию визуализации для быстрой однократной ПЭТ-визуализации этих индикаторов с несколькими индикаторами. Текущая технология ПЭТ запрещает визуализацию более одного индикатора за одно сканирование, поскольку сигналы визуализации от каждого индикатора невозможно различить обычными методами; поэтому в настоящее время необходимо получать отдельные сканы с каждым индикатором с интервалом в несколько часов или дней. Наша группа разработала методы и алгоритмы для восстановления изображений отдельных индикаторов из быстро полученных данных ПЭТ с несколькими индикаторами с использованием методов динамической визуализации. Эти методы были проверены путем обширного моделирования и экспериментально подтверждены на собачьей модели со спонтанно возникающими опухолями. Продолжается усовершенствование методов с использованием более совершенных алгоритмов. Исследования пациентов с визуализацией этого протокола будут реализованы в два этапа. На этапе A будет выполняться отдельное изображение каждого индикатора. Данные этих сканирований будут совместно зарегистрированы и объединены для «эмулирования» сканирований с несколькими трассерами, которые затем будут обрабатываться алгоритмами разделения сигналов с несколькими трассерами. Это позволит проводить прямое сравнение биомаркеров визуализации из сканирования с несколькими индикаторами и сканирования с одним индикатором для каждого индикатора. Такие методы сравнения были разработаны исследователями и одобрены экспертами для тестирования алгоритмов разделения сигналов с несколькими индикаторами. Как только будут получены статистически значимые доказательства того, что сканирование с несколькими индикаторами может точно предоставить те же биомаркеры визуализации, что и отдельные сканирования с одним индикатором, визуализация перейдет к фазе B, в которой будут выполняться фактические сканирования с использованием нескольких индикаторов.

Целью данного исследовательского исследования является предварительная оценка взаимодополняющей ценности ФДГ, ФЛТ, АПФ и Н2О ПЭТ у пациентов с первичными глиальными новообразованиями. Мультииндикаторные профили ПЭТ с этими четырьмя маркерами будут получены у 20 пациентов с первичными глиальными новообразованиями в трех временных точках: (1) на «исходном уровне» до операции или сразу после операции, при условии, что полная хирургическая резекция была невозможна и подтверждена послеоперационное МРТ с контрастированием при наличии остаточной опухоли более 1,0 см в диаметре и до любой противоопухолевой терапии; (2) по окончании начальной (~6-8 недель) химиолучевой терапии; и (3) во время подтвержденного МРТ рецидива в течение 2 лет. Кроме того, к участию в исследовании допускаются пациенты с известной первичной опухолью головного мозга, ранее проходившие лечение и рецидивировавшие на основании стандартных клинических и визуализационных критериев. Ряд количественных и псевдоколичественных биомаркеров визуализации для каждого индикатора будет вычисляться в каждый момент времени визуализации, а также будет вычисляться изменение каждого биомаркера между моментами времени. Эти данные будут сравниваться с клиническими конечными точками (выживаемость, время до прогрессирования) и с биологической информацией о опухоли (гистология, класс ВОЗ, васкуляризация, Ki-67, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), p53). ) в случаях, когда опухолевая ткань становится доступной из стандартного лечения. Эти данные предоставят пилотную информацию о потенциальной ценности одновременного использования нескольких биомаркеров ПЭТ для прогнозирования поведения опухоли до начала терапии, для улучшения прогнозирования, для более эффективного и результативного наблюдения за опухолью и/или для более подходящего назначения пациентов традиционным, агрессивные или исследовательские методы лечения на ранних стадиях их клинического течения.

Основная гипотеза для общего направления исследований заключается в том, что несколько биомаркеров ПЭТ-визуализации, полученные в сочетании, могут обеспечить улучшенный персонализированный уход за пациентами с первичными глиальными новообразованиями под визуальным контролем. Термин «персонализированное лечение» используется здесь в широком смысле и включает прогнозирование поведения опухоли до начала терапии, наблюдение за опухолью, прогнозирование и индивидуальное назначение пациентов на обычные, агрессивные или экспериментальные методы лечения на ранних этапах их клинического курса. В рамках этого пилотного проекта будут получены исходные данные о значении этих биомаркеров ПЭТ для такого персонализированного ухода под визуальным контролем.

Конкретные гипотезы, подлежащие проверке, включают:

• ГИПОТЕЗА I a: Быстрая однократная ПЭТ-визуализация с использованием нескольких индикаторов может восстановить информацию о биомаркерах ПЭТ-визуализации каждого индикатора, которая существенно не отличается от данных, полученных при обычном сканировании каждого индикатора с использованием одного индикатора.
• ГИПОТЕЗА II b: Биомаркеры ПЭТ с несколькими индикаторами, полученные в сочетании, лучше способны прогнозировать агрессивность опухоли, чем биомаркеры с отдельными индикаторами или обычные рентгенографические изображения.
• ГИПОТЕЗА III b: биомаркеры ПЭТ с несколькими индикаторами, полученные в сочетании, лучше способны обнаруживать функциональные изменения в состоянии опухоли, возникающие в ответ на терапию, чем биомаркеры с отдельными индикаторами или обычные рентгенографические изображения.
• ГИПОТЕЗА IV b: Характеристика множества аспектов функции опухоли (метаболизм глюкозы, пролиферация, рост мембран и перфузия) дает новое представление о статусе опухоли, что может помочь в выборе наиболее подходящей терапии.

Ожидается, что в соответствии с этим протоколом будет получена достаточная статистическая мощность для проверки обширных симуляций и экспериментальных оценок, выполненных ранее и одновременно с этими исследованиями изображений пациентов.

b Пилотные данные относительно этих трех гипотез будут получены в этой работе путем изучения корреляции биомаркеров ПЭТ-визуализации с клиническими исходами и биологической информацией о опухоли. Хотя нельзя ожидать высокой статистической мощности от ограниченного числа пациентов в этом пилотном исследовании, основные тенденции в данных будут определены, что позволит сформулировать формальные гипотезы для проверки в будущих тщательных исследованиях.