Multi-Tracer PET-beoordeling van primaire hersentumoren

Positronemissietomografie (PET) is een moleculaire beeldvormingsmodaliteit die verschillende aspecten van de tumorfunctie kan onderzoeken met behulp van een verscheidenheid aan radioactief gemerkte beeldvormingsmiddelen ("tracers"). Oncologische PET-beeldvorming heeft de afgelopen tien jaar een dramatische stijging in klinisch gebruik gezien voor de opsporing, stadiëring en evaluatie van resterende of terugkerende ziekte na therapie. Deze klinische scans maken gebruik van de tracer [18F]fluor-2-deoxy-D-glucose (FDG), die zich ophoopt in cellen in verhouding tot glucose (GLUT) transporter en hexokinase-activiteit. FDG biedt dus een maat voor het glucosemetabolisme in weefsels. Gelijktijdig met deze klinische groei hebben een aantal andere PET-tracers veel aandacht gekregen in het onderzoek naar een verscheidenheid aan beeldvormende doelen. Van bijzonder belang zijn de tracers 3'-deoxy-3'-[18F]fluorthymidine (FLT), 1-[11C]-acetaat (ACE) en [15O]water (H2O). De opname, retentie/uitspoeling en uiteindelijke biodistributie van deze tracers zijn elk gerelateerd aan verschillende functionele of moleculaire processen. Als zodanig kunnen ze elk worden gebruikt om een ​​ander aspect van de tumorfunctie te onderzoeken: FLT beoordeelt rechtstreeks tumorproliferatie, ACE biedt een maat voor tumorgroei gerelateerd aan vetzuur- en membraansynthese, en H2O kwantificeert tumorperfusie.

DOELSTELLINGEN:

Deze studie heeft twee primaire doelstellingen: een translationele doelstelling waarbij een nieuwe PET-beeldvormingstechnologie zal worden vertaald van experimentele ontwikkeling (met simulaties en bij dieren) naar het eerste gebruik bij menselijke proefpersonen; en een verkennende doelstelling waarin de complementaire waarde van meerdere PET-tracers zal worden onderzocht. Elk van deze doelstellingen wordt hieronder beschreven, waarbij het onderzoeksontwerp zorgvuldig is opgezet om beide doelstellingen in dezelfde onderzoekspopulatie te bereiken.

Het translationele doel van deze studie is het implementeren en evalueren van een nieuwe beeldvormingstechnologie voor snelle, single-scan multi-tracer PET-beeldvorming van deze tracers. De huidige PET-technologie verbiedt beeldvorming van meer dan één tracer in een enkele scan, aangezien de beeldsignalen van elke tracer niet kunnen worden onderscheiden met normale technieken; als zodanig moeten momenteel afzonderlijke scans met elke tracer worden verkregen met een tussenpoos van uren of dagen. Onze groep heeft technieken en algoritmen ontwikkeld voor het recupereren van individuele tracerbeelden van snel verworven multi-tracer PET-gegevens met behulp van dynamische beeldvormingstechnieken. Deze methoden zijn getest door middel van uitgebreide simulaties en experimenteel geverifieerd in een hondenmodel met spontaan optredende tumoren. De verfijning van de methoden met meer geavanceerde algoritmen is aan de gang. De patiëntbeeldvormingsstudies van dit protocol zullen in twee fasen worden uitgevoerd. In fase A wordt van elke tracer een aparte single-tracer-beeldvorming uitgevoerd. De gegevens van deze scans worden samen geregistreerd en gecombineerd om multi-tracer-scans te "emuleren", die vervolgens worden verwerkt door de multi-tracer-signaalscheidingsalgoritmen. Dit maakt een directe vergelijking mogelijk van beeldvormende biomarkers van scans met meerdere tracers versus scans met één tracer voor elke tracer. Dergelijke vergelijkingstechnieken zijn vastgesteld door de onderzoekers en zijn geaccepteerd door collegiale toetsing voor het testen van multi-tracer signaalscheidingsalgoritmen. Zodra statistisch significant bewijs is verkregen dat multi-tracer-scans nauwkeurig dezelfde beeldvormende biomarkers kunnen opleveren als afzonderlijke single-tracer-scans, zal de beeldvorming overgaan naar fase B, waarin daadwerkelijke multi-tracer-scans zullen worden uitgevoerd.

Het doel van deze verkennende studie is om voorlopig de complementaire waarde van FDG, FLT, ACE en H2O PET te evalueren bij patiënten met primaire gliale neoplasmata. Multi-tracer PET-profielen met deze vier tracers zullen worden verkregen bij 20 patiënten met primaire gliale neoplasmata op maximaal drie tijdstippen: (1) bij "baseline" voorafgaand aan de operatie of onmiddellijk na de operatie, mits een volledige chirurgische resectie niet mogelijk was en bevestigd door een postoperatieve contrast-MRI-scan waarbij een resterende tumor met een diameter van meer dan 1,0 cm aanwezig was en voorafgaand aan enige tumorgerichte therapie; (2) aan het einde van de initiële (~6-8 weken) chemoradiotherapie; en (3) op het moment van MRI-gedocumenteerd recidief binnen 2 jaar. Bovendien komen patiënten met een bekende primaire hersentumor die eerder een behandeling hebben ondergaan en die zijn teruggekomen op basis van standaard klinische en beeldvormende criteria in aanmerking voor het onderzoek. Een aantal kwantitatieve en pseudo-kwantitatieve beeldvormingsbiomarkers voor elke tracer zal worden berekend op elk beeldvormingstijdstip, en de verandering in elke biomarker tussen tijdspunten zal ook worden berekend. Deze gegevens zullen worden vergeleken met klinische eindpunten (overleving, tijd tot progressie) en met tumorbiologische informatie (histologie, WHO-graad, vasculariteit, Ki-67, vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), epidermale groeifactorreceptor (EGFR), p53 ) in gevallen waarin tumorweefsel beschikbaar komt uit de standaardzorg. Deze gegevens zullen pilootinformatie verschaffen over de potentiële waarde van gelijktijdige meerdere PET-biomarkers voor het voorspellen van tumorgedrag voorafgaand aan de start van de therapie, voor verbeterde prognose, voor efficiëntere en effectievere tumorsurveillance en/of voor een meer geschikte toewijzing van patiënten aan conventionele, agressieve of experimentele therapieën vroeg in hun klinische beloop.

De drijvende hypothese voor de algemene onderzoekslijn is dat meerdere biomarkers voor PET-beeldvorming die in combinatie zijn verkregen, verbeterde beeldgeleide gepersonaliseerde zorg kunnen bieden aan patiënten met primaire gliale neoplasmata. De term "gepersonaliseerde zorg" wordt hier gebruikt om in grote lijnen de voorspelling van tumorgedrag voorafgaand aan de start van de therapie, tumorsurveillance, prognose en geïndividualiseerde toewijzing van patiënten aan conventionele, agressieve of experimentele therapieën vroeg in hun klinische verloop te omvatten. Dit proefproject zal de eerste gegevens verkrijgen over de waarde van deze PET-biomarkers voor dergelijke beeldgeleide gepersonaliseerde zorg.

Specifieke te testen hypothesen zijn onder meer:

• HYPOTHESE I a: Snelle, single-scan multi-tracer PET-beeldvorming kan PET-biomarkerinformatie van elke tracer herstellen die niet significant verschilt van die verkregen uit conventionele single-tracer-scans van elke tracer.
• HYPOTHESE II b: Multi-tracer PET biomarkers, verkregen in combinatie, zijn beter in staat om tumoragressiviteit te voorspellen dan individuele tracer biomarkers of conventionele radiografische beeldvorming.
• HYPOTHESE III b: Multi-tracer PET-biomarkers, verkregen in combinatie, zijn beter in staat om functionele veranderingen in de tumorstatus te detecteren die optreden als reactie op therapie dan biomarkers voor individuele tracers of conventionele radiografische beeldvorming.
• HYPOTHESE IV b: Karakterisering van meerdere aspecten van de tumorfunctie (glucosemetabolisme, proliferatie, membraangroei en perfusie) geeft nieuw inzicht in de tumorstatus die de selectie van de meest geschikte therapie kan sturen.

a Voldoende statistische kracht zal naar verwachting worden verkregen onder dit protocol om de uitgebreide simulaties en experimentele evaluaties te valideren die eerder en gelijktijdig met deze patiëntbeeldvormingsonderzoeken zijn uitgevoerd.

b Pilootgegevens met betrekking tot deze drie hypothesen zullen in dit werk worden verkregen door de correlatie van PET-beeldvormingsbiomarkers met klinische resultaten en tumorbiologische informatie te bestuderen. Hoewel er geen hoge statistische power kan worden verwacht van het beperkte aantal patiënten in deze pilotstudie, zullen onderliggende trends in de gegevens worden geïdentificeerd, waardoor de formulering van formele hypothesen mogelijk wordt gemaakt die in toekomstige rigoureuze onderzoeken kunnen worden getest.