Multi-Tracer PET-bedömning av primära hjärntumörer

Positronemissionstomografi (PET) är en molekylär avbildningsmodalitet som kan undersöka olika aspekter av tumörfunktion med användning av en mängd olika radiomärkta avbildningsmedel ("spårämnen"). Onkologisk PET-avbildning har sett en dramatisk ökning av klinisk användning under det senaste decenniet för att upptäcka cancer, iscensätta och utvärdera kvarvarande eller återkommande sjukdom efter behandling. Dessa kliniska skanningar använder spårämnet [18F]fluoro-2-deoxi-D-glukos (FDG), som ackumuleras i celler i proportion till glukos (GLUT) transportör och hexokinasaktivitet. FDG tillhandahåller således ett mått på vävnadsglukosmetabolism. Parallellt med denna kliniska tillväxt har ett antal andra PET-spårämnen fått betydande uppmärksamhet i forskning för en mängd olika avbildningsmål. Av speciellt intresse är spårämnena 3'-deoxi-3'-[18F]fluortymidin (FLT), 1-[11C]-acetat (ACE) och [15O]vatten (H2O). Upptaget, retentionen/uttvättningen och den slutliga biodistributionen av dessa spårämnen är var och en relaterade till olika funktionella eller molekylära processer. Som sådan kan var och en användas för att undersöka olika aspekter av tumörfunktion: FLT bedömer direkt tumörproliferation, ACE ger ett mått på tumörtillväxt relaterad till fettsyra- och membransyntes, och H2O kvantifierar tumörperfusion.

MÅL:

Denna studie har två primära mål: ett translationellt mål där en ny PET-avbildningsteknik kommer att översättas från experimentell utveckling (med simuleringar och i djur) till den första användningen i människor; och ett explorativt mål där komplementvärdet av flera PET-spårämnen kommer att undersökas. Var och en av dessa mål beskrivs nedan, där studiedesignen har noggrant utformats för att uppfylla båda målen i samma studiepopulation.

Det translationella målet med denna studie är att implementera och utvärdera en ny avbildningsteknik för snabb, enkelskannings PET-avbildning av dessa spårämnen. Den nuvarande PET-tekniken förbjuder avbildning av mer än ett spårämne i en enda skanning eftersom bildsignalerna från varje spårämne inte kan särskiljas med normala tekniker; som sådan måste separata skanningar med varje spårare för närvarande förvärvas med timmar eller dagars mellanrum. Vår grupp har utvecklat tekniker och algoritmer för att återställa individuella spårningsbilder från snabbt förvärvade PET-data för flera spår med hjälp av dynamiska avbildningstekniker. Dessa metoder har testats genom omfattande simuleringar och verifierats experimentellt i en hundmodell med spontant uppträdande tumörer. Förfining av metoderna med mer avancerade algoritmer pågår. Patientavbildningsstudierna av detta protokoll kommer att genomföras i två faser. I fas A kommer separat enspårningsavbildning av varje spårämne att utföras. Data från dessa skanningar kommer att samregistreras och kombineras för att "emulera" multispåravsökningar, som sedan kommer att behandlas av multispårningssignalseparationsalgoritmerna. Detta kommer att möjliggöra en direkt jämförelse av avbildningsbiomarkörer från multi-spårare vs. single-tracer skanningar för varje spårämne. Sådana jämförelsetekniker har etablerats av utredarna och har accepterats av peer review för att testa signalseparationsalgoritmer med flera spårämnen. När väl statistiskt signifikanta bevis har erhållits för att skanningar av flera spår exakt kan ge samma avbildningsbiomarkörer som separata skanningar av ett spår, kommer avbildningen att övergå till Fas B-i vilken faktiska skanningar av flera spår kommer att utföras.

Syftet med denna explorativa studie är att preliminärt utvärdera det komplementära värdet av FDG, FLT, ACE och H2O PET hos patienter med primära gliala neoplasmer. Multi-tracer PET-profiler med dessa fyra spårämnen kommer att erhållas hos 20 patienter med primära gliala neoplasmer vid upp till tre tidpunkter: (1) vid "baseline" före operationen eller omedelbart efter operationen förutsatt att en fullständig kirurgisk resektion inte var möjlig och bekräftad av en postoperativ kontrast MRI-skanning där kvarvarande tumör som var större än 1,0 cm i diameter var närvarande och före någon tumörriktad terapi; (2) vid slutet av den initiala (~6-8 veckor) kemoradioterapin; och (3) vid tidpunkten för MRT-dokumenterat återfall inom 2 år. Dessutom kommer patienter med en känd primär hjärntumör som tidigare har genomgått behandling och har återkommit baserat på vanliga kliniska och avbildningskriterier att vara berättigade till studien. Ett antal kvantitativa och pseudokvantitativa avbildningsbiomarkörer för varje spårämne kommer att beräknas vid varje avbildningstidpunkt, och förändringen i varje biomarkör mellan tidpunkterna kommer också att beräknas. Dessa data kommer att jämföras med kliniska effektmått (överlevnad, tid till progression) och med tumörbiologisk information (histologi, WHO-grad, vaskularitet, Ki-67, vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF), epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR), p53 ) i fall då tumörvävnad blir tillgänglig från standardvård. Dessa data kommer att tillhandahålla pilotinformation om det potentiella värdet av samtidiga multipla PET-biomarkörer för att förutsäga tumörbeteende före terapistart, för förbättrad prognosticering, för effektivare och effektivare tumörövervakning och/eller för mer lämplig tilldelning av patienter till konventionella, aggressiva eller experimentella terapier tidigt i sina kliniska förlopp.

Den drivande hypotesen för den övergripande forskningslinjen är att flera PET-avbildningsbiomarkörer som erhålls i kombination kan ge förbättrad bildstyrd personlig vård av patienter med primära glia-neoplasmer. Termen "personlig vård" används här för att i stora drag inkludera förutsägelse av tumörbeteende före terapistart, tumörövervakning, prognostisering och individualiserad tilldelning av patienter till konventionella, aggressiva eller undersökningsterapier tidigt i sina kliniska förlopp. Detta pilotprojekt kommer att få initiala data om värdet av dessa PET-biomarkörer för sådan bildstyrd personlig vård.

Specifika hypoteser som ska testas inkluderar:

• HYPOTES I a: Snabb PET-avbildning med flera spår med flera spår kan återställa information om PET-avbildningsbiomarkörer för varje spårämne som inte skiljer sig väsentligt från dem som erhålls från konventionella, enkelspårningsskanningar av varje spårämne.
• HYPOTES II b: PET-biomarkörer med flera spår, erhållna i kombination, är bättre i stånd att förutsäga tumöraggressivitet än biomarkörer för individuella spårämnen eller konventionell röntgenbild.
• HYPOTES III b: PET-biomarkörer med flera spår, erhållna i kombination, har bättre förmåga att detektera funktionella förändringar i tumörtillstånd som uppstår som svar på terapi än biomarkörer för individuella spårämnen eller konventionell röntgenbild.
• HYPOTES IV b: Karakterisering av flera aspekter av tumörfunktion (glukosmetabolism, proliferation, membrantillväxt och perfusion) ger ny insikt om tumörstatus som kan styra valet av den mest lämpliga behandlingen.

a Tillräcklig statistisk kraft förväntas erhållas under detta protokoll för att validera de omfattande simuleringar och experimentella utvärderingar som utförts tidigare och samtidigt med dessa patientavbildningsstudier.

b Pilotdata avseende dessa tre hypoteser kommer att erhållas i detta arbete genom att studera korrelationen mellan PET-avbildningsbiomarkörer med kliniska resultat och tumörbiologisk information. Även om hög statistisk kraft inte kan förväntas från det begränsade antalet patienter i denna pilotstudie, kommer underliggande trender i data att identifieras, vilket gör det möjligt att formulera formella hypoteser som kan testas i framtida rigorösa prövningar.