Avaliação de PET multitraçador de tumores cerebrais primários

A tomografia por emissão de pósitrons (PET) é uma modalidade de imagem molecular que pode sondar vários aspectos da função do tumor usando uma variedade de agentes de imagem radiomarcados ("rastreadores"). A imagem PET oncológica teve um aumento dramático na utilização clínica na última década para detecção, estadiamento e avaliação de doença residual ou recorrente após a terapia. Esses exames clínicos usam o marcador [18F]fluoro-2-desoxi-D-glicose (FDG), que se acumula nas células proporcionalmente ao transportador de glicose (GLUT) e à atividade da hexoquinase. O FDG fornece, assim, uma medida do metabolismo da glicose tecidual. Simultaneamente a esse crescimento clínico, vários outros traçadores de PET receberam atenção significativa em pesquisas para uma variedade de alvos de imagem. De especial interesse são os marcadores 3'-desoxi-3'-[18F]fluorotimidina (FLT), 1-[11C]-acetato (ACE) e [15O]água (H2O). A absorção, retenção/lavagem e biodistribuição final desses marcadores estão relacionadas a diferentes processos funcionais ou moleculares. Como tal, cada um pode ser usado para sondar um aspecto diferente da função tumoral: FLT avalia diretamente a proliferação tumoral, ACE fornece uma medida do crescimento tumoral relacionado à síntese de ácido graxo e membrana e H2O quantifica a perfusão tumoral.

OBJETIVOS:

Este estudo tem dois objetivos principais: um objetivo translacional em que uma nova tecnologia de imagem PET será traduzida do desenvolvimento experimental (com simulações e em animais) para o primeiro uso em seres humanos; e um objetivo exploratório no qual será investigado o valor complementar de múltiplos marcadores PET. Cada um desses objetivos é descrito abaixo, onde o desenho do estudo foi cuidadosamente configurado para cumprir ambos os objetivos na mesma população de estudo.

O objetivo translacional deste estudo é implementar e avaliar uma nova tecnologia de imagem para imagens PET multitraçador rápidas de varredura única desses traçadores. A tecnologia PET atual proíbe a geração de imagens de mais de um traçador em uma única varredura, uma vez que os sinais de imagem de cada traçador não podem ser distinguidos por técnicas normais; como tal, varreduras separadas com cada rastreador atualmente precisam ser adquiridas com horas ou dias de intervalo. Nosso grupo desenvolveu técnicas e algoritmos para recuperar imagens de rastreadores individuais a partir de dados PET de múltiplos rastreadores adquiridos rapidamente usando técnicas de imagem dinâmica. Esses métodos foram testados por meio de extensas simulações e verificados experimentalmente em um modelo canino com tumores de ocorrência espontânea. O refinamento dos métodos com algoritmos mais avançados está em andamento. Os estudos de imagem do paciente deste protocolo serão implementados em duas fases. Na Fase A, imagens separadas de traçador único de cada traçador serão realizadas. Os dados dessas varreduras serão co-registrados e combinados para "emular" as varreduras multitraçadores, que serão então processadas pelos algoritmos de separação de sinais multitraçadores. Isso permitirá uma comparação direta de biomarcadores de imagem de varreduras de múltiplos traçadores versus rastreadores únicos para cada traçador. Tais técnicas de comparação foram estabelecidas pelos investigadores e foram aceitas por revisão por pares para testar algoritmos de separação de sinais de múltiplos rastreadores. Assim que forem obtidas evidências estatisticamente significativas de que as varreduras com vários traçadores podem fornecer com precisão os mesmos biomarcadores de imagem que as varreduras com um único traçador separadas, a imagem passará para a Fase B, na qual as varreduras reais com vários traçadores serão realizadas.

Os objetivos deste estudo exploratório é avaliar preliminarmente o valor complementar de FDG, FLT, ACE e H2O PET em pacientes com neoplasias gliais primárias. Perfis de PET multitraçador com esses quatro traçadores serão obtidos em 20 pacientes com neoplasias gliais primárias em até três pontos no tempo: (1) na "linha de base" antes da cirurgia ou imediatamente após a cirurgia, fornecendo uma ressecção cirúrgica completa não foi possível e confirmado por uma ressonância magnética de contraste pós-operatória onde tumor residual maior que 1,0 cm de diâmetro estava presente e antes de qualquer terapia dirigida ao tumor; (2) nas conclusões da quimiorradioterapia inicial (~6-8 semanas); e (3) no momento da recorrência documentada por RM dentro de 2 anos. Além disso, os pacientes com um tumor cerebral primário conhecido que já foram submetidos a tratamento e recorreram com base em critérios clínicos e de imagem padrão serão elegíveis para o estudo. Um número de biomarcadores de imagem quantitativos e pseudo-quantitativos para cada marcador será computado em cada ponto de tempo de imagem, e a mudança em cada biomarcador entre pontos de tempo também será computada. Esses dados serão comparados com desfechos clínicos (sobrevida, tempo de progressão) e com informações biológicas do tumor (histologia, grau da OMS, vascularidade, Ki-67, fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), p53 ) nos casos em que o tecido tumoral se torna disponível a partir do tratamento padrão. Esses dados fornecerão informações piloto sobre o valor potencial de múltiplos biomarcadores de PET simultâneos para prever o comportamento do tumor antes do início da terapia, para melhor prognóstico, para vigilância tumoral mais eficiente e eficaz e/ou para designação mais apropriada de pacientes para tratamento convencional, terapias agressivas ou de investigação no início de seus cursos clínicos.

A hipótese motriz para a linha geral de pesquisa é que vários biomarcadores de imagem PET obtidos em conjunto podem fornecer um melhor atendimento personalizado guiado por imagem de pacientes com neoplasias gliais primárias. O termo "cuidado personalizado" é usado aqui para incluir amplamente a previsão do comportamento do tumor antes do início da terapia, vigilância do tumor, prognóstico e atribuição individualizada de pacientes a terapias convencionais, agressivas ou de investigação no início de seus cursos clínicos. Este projeto piloto obterá dados iniciais sobre o valor desses biomarcadores PET para esse atendimento personalizado guiado por imagem.

As hipóteses específicas a serem testadas incluem:

• HIPÓTESE I a: Imagens de PET multitraçador rápidas de varredura única podem recuperar informações de biomarcadores de imagem de PET de cada traçador que não são significativamente diferentes daquelas obtidas de varreduras convencionais de traçador único de cada traçador.
• HIPÓTESE II b: Os biomarcadores PET multitraçadores, obtidos em conjunto, são mais capazes de predizer a agressividade do tumor do que os biomarcadores individuais ou a imagem radiográfica convencional.
• HIPÓTESE III b: Os biomarcadores PET multitraçadores, obtidos em conjunto, são mais capazes de detectar alterações funcionais no estado do tumor que ocorrem em resposta à terapia do que biomarcadores individuais ou imagens radiográficas convencionais.
• HIPÓTESE IV b: A caracterização de múltiplos aspectos da função tumoral (metabolismo da glicose, proliferação, crescimento da membrana e perfusão) fornece uma nova visão sobre o estado do tumor que pode orientar a seleção da terapia mais apropriada.

a Espera-se obter poder estatístico suficiente sob este protocolo para validar as extensas simulações e avaliações experimentais realizadas anteriormente e simultaneamente com esses estudos de imagens de pacientes.

b Dados piloto sobre essas três hipóteses serão obtidos neste trabalho, estudando a correlação de biomarcadores de imagem PET com resultados clínicos e informações biológicas do tumor. Embora não se possa esperar alto poder estatístico do número limitado de pacientes neste estudo piloto, as tendências subjacentes nos dados serão identificadas, permitindo a formulação de hipóteses formais a serem testadas em futuros ensaios rigorosos.