Valutazione PET multi-tracciante dei tumori cerebrali primari

La tomografia a emissione di positroni (PET) è una modalità di imaging molecolare che può sondare vari aspetti della funzione del tumore utilizzando una varietà di agenti di imaging radiomarcati ("traccianti"). L'imaging PET oncologico ha visto un notevole aumento dell'utilizzo clinico nell'ultimo decennio per il rilevamento, la stadiazione e la valutazione del cancro residuo o ricorrente dopo la terapia. Queste scansioni cliniche utilizzano il tracciante [18F]fluoro-2-desossi-D-glucosio (FDG), che si accumula nelle cellule in proporzione al trasportatore del glucosio (GLUT) e all'attività dell'esochinasi. L'FDG fornisce quindi una misura del metabolismo del glucosio nei tessuti. In concomitanza con questa crescita clinica, numerosi altri traccianti PET hanno ricevuto un'attenzione significativa nella ricerca per una varietà di obiettivi di imaging. Di particolare interesse sono i traccianti 3'-deossi-3'-[18F]fluorotimidina (FLT), 1-[11C]-acetato (ACE) e [15O]acqua (H2O). L'assorbimento, la ritenzione/lavaggio e la biodistribuzione finale di questi traccianti sono ciascuno correlato a diversi processi funzionali o molecolari. Pertanto, ciascuno può essere utilizzato per sondare un aspetto diverso della funzione del tumore: FLT valuta direttamente la proliferazione tumorale, ACE fornisce una misura della crescita tumorale correlata alla sintesi di acidi grassi e membrane e H2O quantifica la perfusione tumorale.

OBIETTIVI:

Questo studio ha due obiettivi primari: un obiettivo traslazionale in cui una nuova tecnologia di imaging PET sarà tradotta dallo sviluppo sperimentale (con simulazioni e negli animali) al primo utilizzo in soggetti umani; e un obiettivo esplorativo in cui sarà studiato il valore complementare di più traccianti PET. Ciascuno di questi obiettivi è descritto di seguito, dove il disegno dello studio è stato accuratamente impostato per soddisfare entrambi gli obiettivi nella stessa popolazione di studio.

L'obiettivo traslazionale di questo studio è implementare e valutare una nuova tecnologia di imaging per l'imaging PET multi-tracciante rapido a scansione singola di questi traccianti. L'attuale tecnologia PET vieta l'imaging di più di un tracciante in una singola scansione poiché i segnali di imaging di ciascun tracciante non possono essere distinti con le normali tecniche; pertanto, attualmente è necessario acquisire scansioni separate con ciascun tracciante a distanza di ore o giorni. Il nostro gruppo ha sviluppato tecniche e algoritmi per il recupero di immagini di singoli traccianti da dati PET multitraccianti acquisiti rapidamente utilizzando tecniche di imaging dinamico. Questi metodi sono stati testati attraverso ampie simulazioni e verificati sperimentalmente in un modello canino con tumori spontanei. È in corso l'affinamento dei metodi con algoritmi più avanzati. Gli studi di imaging del paziente di questo protocollo saranno implementati in due fasi. Nella fase A, verrà eseguito l'imaging separato di un singolo tracciante di ciascun tracciante. I dati di queste scansioni saranno co-registrati e combinati per "emulare" scansioni multi-tracciante, che verranno poi elaborate dagli algoritmi di separazione del segnale multi-tracciante. Ciò consentirà un confronto diretto dei biomarcatori di imaging da scansioni multi-tracciante rispetto a scansioni a tracciante singolo per ciascun tracciante. Tali tecniche di confronto sono state stabilite dagli investigatori e sono state accettate dalla revisione tra pari per testare algoritmi di separazione del segnale multi-tracciante. Una volta ottenute prove statisticamente significative che le scansioni multi-tracciante possono fornire con precisione gli stessi biomarcatori di imaging delle scansioni separate a singolo tracciante, l'imaging passerà alla Fase B, in cui verranno eseguite le scansioni multi-tracciante effettive.

L'obiettivo di questo studio esplorativo è valutare preliminarmente il valore complementare di FDG, FLT, ACE e H2O PET in pazienti con neoplasie gliali primarie. I profili PET multi-tracciante con questi quattro traccianti saranno ottenuti in 20 pazienti con neoplasie gliali primarie fino a tre punti temporali: (1) al "basale" prima dell'intervento chirurgico o immediatamente dopo l'intervento chirurgico, a condizione che una resezione chirurgica completa non fosse possibile e confermata da una risonanza magnetica postoperatoria con contrasto in cui era presente un tumore residuo superiore a 1,0 cm di diametro e prima di qualsiasi terapia diretta contro il tumore; (2) alla conclusione della chemioradioterapia iniziale (~6-8 settimane); e (3) al momento della recidiva documentata dalla risonanza magnetica entro 2 anni. Inoltre, i pazienti con un tumore cerebrale primario noto che sono stati precedentemente sottoposti a trattamento e si sono recidivati ​​in base a criteri clinici e di imaging standard saranno eleggibili per lo studio. Verrà calcolato un numero di biomarcatori di imaging quantitativi e pseudo-quantitativi per ciascun tracciante in ciascun punto temporale di imaging e verrà calcolata anche la variazione in ciascun biomarcatore tra i punti temporali. Questi dati saranno confrontati con gli endpoint clinici (sopravvivenza, tempo alla progressione) e con le informazioni biologiche del tumore (istologia, grado WHO, vascolarizzazione, Ki-67, fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), p53 ) nei casi in cui il tessuto tumorale diventa disponibile dalle cure standard. Questi dati forniranno informazioni pilota sul valore potenziale di più biomarcatori PET simultanei per prevedere il comportamento del tumore prima dell'inizio della terapia, per una migliore prognosi, per una sorveglianza del tumore più efficiente ed efficace e/o per un'assegnazione più appropriata dei pazienti a cure convenzionali, terapie aggressive o sperimentali all'inizio del loro decorso clinico.

L'ipotesi guida per la linea generale di ricerca è che più biomarcatori di imaging PET ottenuti insieme possono fornire una migliore cura personalizzata guidata dall'immagine dei pazienti con neoplasie gliali primarie. Il termine "cura personalizzata" è usato qui per includere ampiamente la previsione del comportamento del tumore prima dell'inizio della terapia, la sorveglianza del tumore, la prognosi e l'assegnazione individualizzata dei pazienti a terapie convenzionali, aggressive o sperimentali all'inizio del loro decorso clinico. Questo progetto pilota otterrà dati iniziali sul valore di questi biomarcatori PET per tali cure personalizzate guidate da immagini.

Le ipotesi specifiche da testare includono:

• IPOTESI I a: l'imaging PET multitracciante rapido a scansione singola può recuperare le informazioni sui biomarcatori di imaging PET di ciascun tracciante che non sono significativamente diverse da quelle ottenute dalle scansioni convenzionali a tracciante singolo di ciascun tracciante.
• IPOTESI II b: I biomarcatori PET multi-tracciante, ottenuti insieme, sono in grado di prevedere meglio l'aggressività del tumore rispetto ai biomarcatori a tracciante individuale o all'imaging radiografico convenzionale.
• IPOTESI III b: I biomarcatori PET multi-tracciante, ottenuti insieme, sono maggiormente in grado di rilevare i cambiamenti funzionali nello stato del tumore che si verificano in risposta alla terapia rispetto ai biomarcatori a tracciante individuale o all'imaging radiografico convenzionale.
• IPOTESI IV b: la caratterizzazione di molteplici aspetti della funzione del tumore (metabolismo del glucosio, proliferazione, crescita della membrana e perfusione) fornisce nuove informazioni sullo stato del tumore che possono guidare la selezione della terapia più appropriata.

con questo protocollo si prevede di ottenere una potenza statistica sufficiente per convalidare le ampie simulazioni e le valutazioni sperimentali eseguite in precedenza e in concomitanza con questi studi di imaging del paziente.

b I dati pilota relativi a queste tre ipotesi saranno ottenuti in questo lavoro studiando la correlazione dei biomarcatori di imaging PET con i risultati clinici e le informazioni biologiche del tumore. Sebbene non ci si possa aspettare un elevato potere statistico dal numero limitato di pazienti in questo studio pilota, verranno identificate le tendenze sottostanti nei dati, consentendo la formulazione di ipotesi formali da testare in futuri studi rigorosi.