Wieloznacznikowa ocena PET pierwotnych guzów mózgu

Pozytonowa tomografia emisyjna (PET) to metoda obrazowania molekularnego, która może badać różne aspekty funkcji guza przy użyciu różnych radioznakowanych środków obrazujących („wskaźników”). Onkologiczne obrazowanie PET odnotowało dramatyczny wzrost wykorzystania klinicznego w ciągu ostatniej dekady do wykrywania raka, określania stopnia zaawansowania i oceny resztkowej lub nawracającej choroby po leczeniu. Te skany kliniczne wykorzystują znacznik [18F]fluoro-2-deoksy-D-glukozę (FDG), który gromadzi się w komórkach proporcjonalnie do aktywności transportera glukozy (GLUT) i heksokinazy. FDG zapewnia zatem miarę tkankowego metabolizmu glukozy. Równolegle z tym rozwojem klinicznym wiele innych znaczników PET zyskało znaczną uwagę w badaniach pod kątem różnych celów obrazowania. Szczególnie interesujące są znaczniki 3'-dezoksy-3'-[18F]fluorotymidyna (FLT), 1-[11C]-octan (ACE) i [15O]woda (H2O). Wchłanianie, retencja/wymywanie i ostateczna biodystrybucja tych znaczników są związane z różnymi procesami funkcjonalnymi lub molekularnymi. Jako takie, każdy z nich może być użyty do zbadania innego aspektu funkcji guza: FLT bezpośrednio ocenia proliferację guza, ACE zapewnia miarę wzrostu guza związaną z syntezą kwasów tłuszczowych i błon, a H2O określa ilościowo perfuzję guza.

CELE:

Niniejsze badanie ma dwa główne cele: cel translacyjny, w ramach którego nowa technologia obrazowania PET zostanie przełożona z fazy rozwoju eksperymentalnego (z symulacjami i na zwierzętach) do pierwszego zastosowania u ludzi; oraz cel eksploracyjny, w ramach którego zbadana zostanie komplementarna wartość wielu znaczników PET. Każdy z tych celów opisano poniżej, gdzie projekt badania został starannie opracowany, aby spełnić oba cele w tej samej badanej populacji.

Celem translacyjnym tego badania jest wdrożenie i ocena nowej technologii obrazowania do szybkiego obrazowania PET z wieloma znacznikami w jednym skanowaniu tych znaczników. Obecna technologia PET zabrania obrazowania więcej niż jednego znacznika w jednym skanie, ponieważ sygnałów obrazowania z każdego znacznika nie można rozróżnić normalnymi technikami; w związku z tym oddzielne skany z każdym znacznikiem muszą być obecnie pozyskiwane w odstępie godzin lub dni. Nasza grupa opracowała techniki i algorytmy odzyskiwania obrazów pojedynczych znaczników z szybko uzyskanych danych PET z wieloma znacznikami przy użyciu dynamicznych technik obrazowania. Metody te zostały przetestowane za pomocą szeroko zakrojonych symulacji i zweryfikowane eksperymentalnie na psim modelu ze spontanicznie pojawiającymi się nowotworami. Trwa udoskonalanie metod za pomocą bardziej zaawansowanych algorytmów. Badania obrazowe pacjentów według tego protokołu będą realizowane w dwóch fazach. W fazie A zostanie wykonane oddzielne obrazowanie pojedynczego znacznika dla każdego znacznika. Dane z tych skanów będą wspólnie rejestrowane i łączone w celu „emulowania” skanów wieloznacznikowych, które następnie będą przetwarzane przez algorytmy separacji sygnałów wieloznacznikowych. Umożliwi to bezpośrednie porównanie biomarkerów obrazowania ze skanów wielu znaczników i pojedynczych znaczników dla każdego znacznika. Takie techniki porównawcze zostały ustalone przez badaczy i zostały zaakceptowane przez recenzentów do testowania algorytmów separacji sygnałów z wieloma znacznikami. Po uzyskaniu statystycznie istotnych dowodów na to, że skany z wieloma znacznikami mogą dokładnie dostarczyć tych samych biomarkerów obrazowych, co oddzielne skany z pojedynczym znacznikiem, obrazowanie przejdzie do fazy B, w której zostaną wykonane rzeczywiste skany z wieloma znacznikami.

Celem tego badania eksploracyjnego jest wstępna ocena uzupełniającej wartości FDG, FLT, ACE i H2O PET u pacjentów z pierwotnymi nowotworami glejowymi. Profile PET z wieloma znacznikami z tymi czterema znacznikami zostaną uzyskane u 20 pacjentów z pierwotnymi nowotworami glejowymi w maksymalnie trzech punktach czasowych: (1) w punkcie wyjściowym przed operacją lub bezpośrednio po operacji, jeśli całkowita resekcja chirurgiczna nie była możliwa i potwierdzona przez pooperacyjne badanie rezonansu magnetycznego z kontrastem, w przypadku obecności resztkowego guza o średnicy większej niż 1,0 cm i przed jakimkolwiek leczeniem ukierunkowanym na nowotwór; (2) na zakończenie wstępnej (~6-8 tyg.) chemioradioterapii; oraz (3) w czasie udokumentowanego MRI nawrotu w ciągu 2 lat. Ponadto do badania będą kwalifikować się pacjenci ze znanym pierwotnym guzem mózgu, którzy wcześniej przeszli leczenie i mieli nawrót w oparciu o standardowe kryteria kliniczne i obrazowe. W każdym punkcie czasowym obrazowania zostanie obliczona pewna liczba biomarkerów obrazowania ilościowego i pseudoilościowego dla każdego znacznika, a także obliczona zostanie zmiana każdego biomarkera między punktami czasowymi. Dane te zostaną porównane z klinicznymi punktami końcowymi (przeżycie, czas do progresji) oraz z informacjami biologicznymi guza (histologia, stopień WHO, unaczynienie, Ki-67, czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), p53 ) w przypadkach, gdy tkanka nowotworowa staje się dostępna w ramach standardowej opieki. Dane te dostarczą informacji pilotażowych na temat potencjalnej wartości równoczesnych wielu biomarkerów PET do przewidywania zachowania guza przed rozpoczęciem terapii, do lepszego prognozowania, do wydajniejszego i skuteczniejszego nadzoru nad nowotworem i/lub do bardziej odpowiedniego przydziału pacjentów do konwencjonalnych, agresywne lub eksperymentalne terapie na wczesnym etapie ich przebiegu klinicznego.

Hipotezą napędową dla całego kierunku badań jest to, że wiele biomarkerów obrazowania PET uzyskanych w połączeniu może zapewnić lepszą spersonalizowaną opiekę nad pacjentami z pierwotnymi nowotworami glejowymi pod kontrolą obrazu. Stosowany tu termin „opieka spersonalizowana” szeroko obejmuje przewidywanie zachowania guza przed rozpoczęciem terapii, nadzór guza, prognozowanie i zindywidualizowane przydzielanie pacjentów do konwencjonalnych, agresywnych lub eksperymentalnych terapii na wczesnym etapie ich przebiegu klinicznego. Ten projekt pilotażowy pozwoli uzyskać wstępne dane na temat wartości tych biomarkerów PET dla takiej spersonalizowanej opieki sterowanej obrazem.

Konkretne hipotezy do sprawdzenia obejmują:

• HIPOTEZA Ia: Szybkie obrazowanie PET z wieloma znacznikami w jednym skanowaniu może odzyskać informacje o biomarkerach obrazowania PET dla każdego znacznika, które nie różnią się znacząco od tych uzyskanych z konwencjonalnych skanów pojedynczego znacznika dla każdego znacznika.
• HIPOTEZA II b: Biomarkery PET z wieloma znacznikami, uzyskane w połączeniu, są w stanie lepiej przewidzieć agresywność nowotworu niż biomarkery z pojedynczym znacznikiem lub konwencjonalne obrazowanie radiograficzne.
• HIPOTEZA III b: Biomarkery PET z wieloma znacznikami, uzyskane w połączeniu, są w stanie lepiej wykrywać zmiany funkcjonalne w stanie guza, które występują w odpowiedzi na terapię, niż biomarkery z pojedynczym znacznikiem lub konwencjonalne obrazowanie radiograficzne.
• HIPOTEZA IV b: Charakterystyka wielu aspektów funkcji guza (metabolizm glukozy, proliferacja, wzrost błon i perfuzja) zapewnia nowy wgląd w stan nowotworu, który może pomóc w wyborze najbardziej odpowiedniej terapii.

a Oczekuje się, że w ramach tego protokołu zostanie uzyskana wystarczająca moc statystyczna do walidacji obszernych symulacji i ocen eksperymentalnych przeprowadzonych wcześniej i jednocześnie z tymi badaniami obrazowymi pacjentów.

b Dane pilotażowe dotyczące tych trzech hipotez zostaną uzyskane w tej pracy poprzez zbadanie korelacji biomarkerów obrazowania PET z wynikami klinicznymi i informacjami biologicznymi nowotworu. Chociaż nie można oczekiwać dużej mocy statystycznej od ograniczonej liczby pacjentów w tym badaniu pilotażowym, zostaną zidentyfikowane podstawowe trendy w danych, co pozwoli na sformułowanie formalnych hipotez do przetestowania w przyszłych rygorystycznych badaniach.