Evaluación PET con múltiples trazadores de tumores cerebrales primarios

La tomografía por emisión de positrones (PET) es una modalidad de imagenología molecular que puede sondear varios aspectos de la función tumoral utilizando una variedad de agentes de imagen radiomarcados ("trazadores"). La PET oncológica ha visto un aumento dramático en la utilización clínica durante la última década para la detección del cáncer, la estadificación y la evaluación de la enfermedad residual o recurrente después de la terapia. Estas exploraciones clínicas utilizan el trazador [18F]fluoro-2-desoxi-D-glucosa (FDG), que se acumula en las células en proporción al transportador de glucosa (GLUT) y la actividad de la hexocinasa. La FDG proporciona así una medida del metabolismo de la glucosa tisular. Simultáneamente con este crecimiento clínico, una serie de otros trazadores de PET han recibido una atención significativa en la investigación para una variedad de objetivos de imágenes. De especial interés son los trazadores 3'-desoxi-3'-[18F]fluorotimidina (FLT), 1-[11C]-acetato (ACE) y [15O]agua (H2O). La captación, retención/lavado y biodistribución final de estos marcadores están relacionados con diferentes procesos funcionales o moleculares. Como tal, cada uno puede usarse para sondear un aspecto diferente de la función tumoral: FLT evalúa directamente la proliferación tumoral, ACE proporciona una medida del crecimiento tumoral relacionado con la síntesis de ácidos grasos y membranas, y H2O cuantifica la perfusión tumoral.

OBJETIVOS:

Este estudio tiene dos objetivos principales: un objetivo traslacional en el que una nueva tecnología de imagen PET se traducirá desde el desarrollo experimental (con simulaciones y en animales) hasta el primer uso en sujetos humanos; y un objetivo exploratorio en el que se investigará el valor complementario de múltiples trazadores PET. Cada uno de estos objetivos se describe a continuación, donde el diseño del estudio se ha configurado cuidadosamente para cumplir ambos objetivos en la misma población de estudio.

El objetivo traslacional de este estudio es implementar y evaluar una nueva tecnología de imágenes para obtener imágenes de PET multitrazador de exploración única rápida de estos trazadores. La tecnología PET actual prohíbe la obtención de imágenes de más de un trazador en un solo escaneo, ya que las señales de imagen de cada trazador no pueden distinguirse mediante técnicas normales; como tal, los escaneos separados con cada trazador actualmente deben adquirirse con horas o días de diferencia. Nuestro grupo ha desarrollado técnicas y algoritmos para recuperar imágenes de trazadores individuales a partir de datos PET de trazadores múltiples adquiridos rápidamente utilizando técnicas de imagen dinámica. Estos métodos han sido probados a través de extensas simulaciones y verificados experimentalmente en un modelo canino con tumores que ocurren espontáneamente. El refinamiento de los métodos con algoritmos más avanzados está en curso. Los estudios de imágenes de pacientes de este protocolo se implementarán en dos fases. En la Fase A, se realizarán imágenes separadas de un solo marcador de cada marcador. Los datos de estos escaneos se registrarán conjuntamente y se combinarán para "emular" escaneos de trazadores múltiples, que luego serán procesados ​​por los algoritmos de separación de señales de trazadores múltiples. Esto permitirá una comparación directa de biomarcadores de imágenes de escaneos de múltiples trazadores frente a escaneos de un solo trazador para cada trazador. Tales técnicas de comparación han sido establecidas por los investigadores y han sido aceptadas por revisión por pares para probar algoritmos de separación de señales de trazadores múltiples. Una vez que se obtenga evidencia estadísticamente significativa de que las exploraciones con múltiples trazadores pueden proporcionar con precisión los mismos biomarcadores de imágenes que las exploraciones con un único trazador por separado, las imágenes pasarán a la Fase B, en la que se realizarán exploraciones con múltiples trazadores reales.

El objetivo de este estudio exploratorio es evaluar preliminarmente el valor complementario de FDG, FLT, ACE y H2O PET en pacientes con neoplasias gliales primarias. Se obtendrán perfiles de PET de trazadores múltiples con estos cuatro trazadores en 20 pacientes con neoplasias gliales primarias en hasta tres puntos de tiempo: (1) en el "punto de partida" antes de la cirugía o inmediatamente después de la cirugía, siempre que no fuera posible una resección quirúrgica completa y se confirmara mediante una resonancia magnética con contraste posoperatoria donde estaba presente un tumor residual de más de 1,0 cm de diámetro y antes de cualquier terapia dirigida al tumor; (2) en las conclusiones de la quimiorradioterapia inicial (~6-8 semanas); y (3) en el momento de la recurrencia documentada por MRI dentro de los 2 años. Además, los pacientes con un tumor cerebral primario conocido que se hayan sometido previamente a un tratamiento y hayan recurrido según los criterios clínicos y de imagen estándar serán elegibles para el estudio. Se calculará una cantidad de biomarcadores de imágenes cuantitativos y pseudocuantitativos para cada trazador en cada punto de tiempo de imágenes, y también se calculará el cambio en cada biomarcador entre puntos de tiempo. Estos datos se compararán con criterios de valoración clínicos (supervivencia, tiempo hasta la progresión) y con información biológica del tumor (histología, grado de la OMS, vascularidad, Ki-67, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), p53 ) en los casos en que el tejido tumoral esté disponible a partir de la atención estándar. Estos datos proporcionarán información piloto sobre el valor potencial de múltiples biomarcadores PET simultáneos para predecir el comportamiento del tumor antes del inicio de la terapia, para mejorar el pronóstico, para una vigilancia tumoral más eficiente y efectiva, y/o para una asignación más adecuada de pacientes a tratamiento convencional, terapias agresivas o de investigación al principio de sus cursos clínicos.

La hipótesis impulsora de la línea general de investigación es que múltiples biomarcadores de imágenes PET obtenidos en conjunto pueden proporcionar una mejor atención personalizada guiada por imágenes de pacientes con neoplasias gliales primarias. El término "cuidado personalizado" se usa aquí para incluir ampliamente la predicción del comportamiento del tumor antes del inicio de la terapia, la vigilancia del tumor, el pronóstico y la asignación individualizada de pacientes a terapias convencionales, agresivas o de investigación al principio de sus cursos clínicos. Este proyecto piloto obtendrá datos iniciales sobre el valor de estos biomarcadores PET para dicha atención personalizada guiada por imagen.

Las hipótesis específicas a ser probadas incluyen:

• HIPÓTESIS I a: Las imágenes de PET de trazadores múltiples, rápidas y de un solo escaneo, pueden recuperar información de biomarcadores de imágenes de PET de cada trazador que no sea significativamente diferente de la obtenida de los escaneos convencionales de un solo trazador de cada trazador.
• HIPÓTESIS II b: Los biomarcadores PET de trazadores múltiples, obtenidos en conjunto, son más capaces de predecir la agresividad del tumor que los biomarcadores de trazadores individuales o las imágenes radiográficas convencionales.
• HIPÓTESIS III b: Los biomarcadores PET de trazadores múltiples, obtenidos en conjunto, son más capaces de detectar cambios funcionales en el estado del tumor que ocurren en respuesta a la terapia que los biomarcadores de trazadores individuales o las imágenes radiográficas convencionales.
• HIPÓTESIS IV b: La caracterización de múltiples aspectos de la función del tumor (metabolismo de la glucosa, proliferación, crecimiento de la membrana y perfusión) proporciona una nueva perspectiva del estado del tumor que puede guiar la selección de la terapia más adecuada.

a Se espera obtener suficiente poder estadístico bajo este protocolo para validar las extensas simulaciones y evaluaciones experimentales realizadas previamente y simultáneamente con estos estudios de imágenes de pacientes.

b Los datos piloto con respecto a estas tres hipótesis se obtendrán en este trabajo mediante el estudio de la correlación de los biomarcadores de imágenes PET con los resultados clínicos y la información biológica del tumor. Aunque no se puede esperar un alto poder estadístico del número limitado de pacientes en este estudio piloto, se identificarán las tendencias subyacentes en los datos, lo que permitirá la formulación de hipótesis formales que se probarán en futuros ensayos rigurosos.