Multi-Tracer PET hodnocení primárních mozkových nádorů

Pozitronová emisní tomografie (PET) je molekulární zobrazovací modalita, která může zkoumat různé aspekty funkce nádoru pomocí různých radioaktivně značených zobrazovacích činidel ("indikátorů"). Onkologické PET zobrazování zaznamenalo v posledním desetiletí dramatický nárůst klinického využití pro detekci, staging a hodnocení reziduálního nebo recidivujícího onemocnění po terapii. Tyto klinické skeny využívají indikátor [18F]fluor-2-deoxy-D-glukózy (FDG), který se akumuluje v buňkách úměrně k aktivitě transportéru glukózy (GLUT) a hexokinázy. FDG tak poskytuje míru metabolismu glukózy v tkáních. Souběžně s tímto klinickým růstem získala významná pozornost ve výzkumu řada dalších PET indikátorů pro různé zobrazovací cíle. Zvláště zajímavé jsou indikátory 3'-deoxy-3'-[18F]fluorthymidin (FLT), 1-[11C]-acetát (ACE) a [150]voda (H2O). Příjem, retence/vymývání a konečná biodistribuce těchto indikátorů souvisí s různými funkčními nebo molekulárními procesy. Jako takové lze každý použít k testování jiného aspektu funkce nádoru: FLT přímo hodnotí proliferaci nádoru, ACE poskytuje míru růstu nádoru související se syntézou mastných kyselin a membrány a H2O kvantifikuje perfúzi nádoru.

CÍLE:

Tato studie má dva primární cíle: translační cíl, ve kterém bude nová technologie PET zobrazování převedena z experimentálního vývoje (se simulacemi a na zvířatech) k prvnímu použití u lidských subjektů; a výzkumný cíl, ve kterém bude zkoumána doplňková hodnota více PET indikátorů. Každý z těchto cílů je popsán níže, přičemž design studie byl pečlivě nastaven tak, aby splnil oba cíle ve stejné studijní populaci.

Translačním cílem této studie je implementovat a vyhodnotit novou zobrazovací technologii pro rychlé, jednosnímkové multi-tracerové PET zobrazování těchto indikátorů. Současná technologie PET zakazuje zobrazování více než jednoho indikátoru v jednom skenování, protože zobrazovací signály z každého indikátoru nelze běžnými technikami rozlišit; jako takové je v současné době nutné pořizovat samostatné skeny s každým sledovačem s odstupem hodin nebo dnů. Naše skupina vyvinula techniky a algoritmy pro obnovu snímků jednotlivých indikátorů z rychle získaných dat PET s více indikátory pomocí dynamických zobrazovacích technik. Tyto metody byly testovány prostřednictvím rozsáhlých simulací a experimentálně ověřeny na psím modelu se spontánně se vyskytujícími nádory. Pokračuje zdokonalování metod pomocí pokročilejších algoritmů. Zobrazovací studie pacientů tohoto protokolu budou realizovány ve dvou fázích. Ve fázi A bude provedeno samostatné zobrazení jednoho indikátoru každého indikátoru. Data z těchto skenů budou společně registrována a kombinována pro „emulaci“ skenů multi-traceru, které pak budou zpracovány algoritmy pro separaci signálu multi-tracer. To umožní přímé srovnání zobrazovacích biomarkerů ze skenů s více indikátory vs. skenů s jedním indikátorem pro každý indikátor. Takové srovnávací techniky byly stanoveny výzkumnými pracovníky a byly přijaty vzájemným hodnocením pro testování algoritmů separace signálů s více indikátory. Jakmile jsou získány statisticky významné důkazy, že skenování s více indikátory může přesně poskytnout stejné zobrazovací biomarkery jako samostatné skenování s jedním indikátorem, zobrazení přejde do fáze B, ve které se budou provádět skutečné skenování s více indikátory.

Cílem této explorativní studie je předběžně vyhodnotit komplementární hodnotu FDG, FLT, ACE a H2O PET u pacientů s primárními gliovými novotvary. Profily PET s více indikátory s těmito čtyřmi indikátory budou získány u 20 pacientů s primárními gliovými novotvary až ve třech časových bodech: (1) na „základní linii“ před operací nebo bezprostředně po operaci za předpokladu, že kompletní chirurgická resekce nebyla možná a byla potvrzena pooperační kontrastní MRI sken, kde byl přítomen reziduální nádor větší než 1,0 cm v průměru, a před jakoukoli terapií zaměřenou na nádor; (2) na závěr úvodní (~6-8 týdnů) chemoradioterapie; a (3) v době MRI dokumentované recidivy během 2 let. Kromě toho budou pro studii způsobilí pacienti se známým primárním mozkovým nádorem, kteří již dříve podstoupili léčbu a recidivovali na základě standardních klinických a zobrazovacích kritérií. Počet kvantitativních a pseudokvantitativních zobrazovacích biomarkerů pro každý indikátor bude vypočítán v každém časovém bodě zobrazení a bude také vypočítána změna v každém biomarkeru mezi časovými body. Tyto údaje budou porovnány s klinickými cíli (přežití, doba do progrese) a s biologickými informacemi o nádoru (histologie, stupeň WHO, vaskularita, Ki-67, vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR), p53 ) v případech, kdy je nádorová tkáň dostupná ze standardní péče. Tato data poskytnou pilotní informace o potenciální hodnotě souběžných více PET biomarkerů pro predikci chování nádoru před zahájením léčby, pro zlepšení prognózy, pro účinnější a účinnější sledování nádorů a/nebo pro vhodnější přiřazení pacientů ke konvenčním agresivní nebo výzkumné terapie v rané fázi jejich klinických cyklů.

Hlavní hypotézou pro celkovou linii výzkumu je, že více PET zobrazovacích biomarkerů získaných ve spojení může poskytnout zlepšenou obrazově řízenou personalizovanou péči o pacienty s primárními gliovými novotvary. Termín "personalizovaná péče" se zde používá k širokému zahrnutí predikce chování nádoru před zahájením terapie, sledování nádoru, prognózy a individualizovaného přiřazení pacientů ke konvenčním, agresivním nebo výzkumným terapiím v rané fázi jejich klinického průběhu. Tento pilotní projekt získá počáteční data o hodnotě těchto PET biomarkerů pro takovou obrazově řízenou personalizovanou péči.

Mezi konkrétní hypotézy, které mají být testovány, patří:

• HYPOTÉZA I a: Rychlé, jednoskenovací PET zobrazení s více indikátory může obnovit informace o biomarkerech PET zobrazení každého indikátoru, které se významně neliší od těch získaných z konvenčních skenů s jedním indikátorem každého indikátoru.
• HYPOTÉZA II b: Biomarkery PET s více indikátory, získané ve spojení, jsou schopny lépe předpovídat agresivitu nádoru než biomarkery individuálního indikátoru nebo konvenční radiografické zobrazování.
• HYPOTÉZA III b: Biomarkery PET s více indikátory, získané ve spojení, jsou schopny lépe detekovat funkční změny ve stavu nádoru, ke kterým dochází v reakci na terapii, než biomarkery individuálního indikátoru nebo konvenční radiografické zobrazování.
• HYPOTÉZA IV b: Charakterizace mnoha aspektů funkce nádoru (metabolismus glukózy, proliferace, růst membrán a perfuze) poskytuje nový pohled na stav nádoru, který může vést k výběru nejvhodnější terapie.

a Očekává se, že v rámci tohoto protokolu bude získána dostatečná statistická síla k ověření rozsáhlých simulací a experimentálních vyhodnocení provedených dříve a současně s těmito zobrazovacími studiemi pacientů.

b Pilotní data týkající se těchto tří hypotéz budou v této práci získána studiem korelace biomarkerů PET zobrazování s klinickými výsledky a biologickými informacemi o nádoru. Ačkoli nelze od omezeného počtu pacientů v této pilotní studii očekávat vysokou statistickou sílu, základní trendy v datech budou identifikovány, což umožní formulování formálních hypotéz otestovat v budoucích přísných studiích.