Multi-Tracer PET-vurdering av primære hjernesvulster

Positronemisjonstomografi (PET) er en molekylær avbildningsmodalitet som kan undersøke ulike aspekter av tumorfunksjon ved å bruke en rekke radiomerkede avbildningsmidler ("sporstoffer"). Onkologisk PET-avbildning har sett en dramatisk økning i klinisk bruk det siste tiåret for kreftdeteksjon, iscenesettelse og evaluering av gjenværende eller tilbakevendende sykdom etter behandling. Disse kliniske skanningene bruker sporstoffet [18F]fluor-2-deoksy-D-glukose (FDG), som akkumuleres i celler i forhold til glukose (GLUT) transportør- og heksokinaseaktivitet. FDG gir dermed et mål på vevsglukosemetabolisme. Samtidig med denne kliniske veksten har en rekke andre PET-sporstoffer fått betydelig oppmerksomhet i forskning for en rekke avbildningsmål. Av spesiell interesse er sporstoffene 3'-deoksy-3'-[18F]fluortymidin (FLT), 1-[11C]-acetat (ACE) og [15O]vann (H2O). Opptaket, retensjonen/utvaskingen og den endelige biofordelingen av disse sporstoffene er hver relatert til forskjellige funksjonelle eller molekylære prosesser. Som sådan kan hver brukes til å undersøke et annet aspekt av tumorfunksjon: FLT vurderer direkte tumorproliferasjon, ACE gir et mål på tumorvekst relatert til fettsyre- og membransyntese, og H2O kvantifiserer tumorperfusjon.

MÅL:

Denne studien har to hovedmål: et translasjonsmål der en ny PET-avbildningsteknologi vil bli oversatt fra eksperimentell utvikling (med simuleringer og i dyr) til den første bruken i mennesker; og et utforskende mål der komplementærverdien til flere PET-sporstoffer vil bli undersøkt. Hvert av disse målene er beskrevet nedenfor, hvor studiedesignet er nøye satt opp for å oppfylle begge målene i samme studiepopulasjon.

Det translasjonsmessige målet med denne studien er å implementere og evaluere en ny bildeteknologi for rask, enkeltskannet multi-tracer PET-avbildning av disse sporstoffene. Gjeldende PET-teknologi forbyr avbildning av mer enn ett sporstoff i en enkelt skanning, siden bildesignalene fra hvert sporstoff ikke kan skilles fra med vanlige teknikker; som sådan må separate skanninger med hver sporer for øyeblikket innhentes timer eller dager fra hverandre. Vår gruppe har utviklet teknikker og algoritmer for å gjenopprette individuelle sporingsbilder fra raskt innhentede multi-tracer PET-data ved bruk av dynamiske bildeteknikker. Disse metodene har blitt testet gjennom omfattende simuleringer og verifisert eksperimentelt i en hundemodell med spontant forekommende svulster. Foredling av metodene med mer avanserte algoritmer pågår. Pasientbildestudiene av denne protokollen vil bli implementert i to faser. I fase A vil det bli utført separat enkeltsporsavbildning av hvert sporstoff. Dataene fra disse skanningene vil bli samregistrert og kombinert for å "emulere" multi-tracer-skanninger, som deretter vil bli behandlet av multi-tracer signal-separasjonsalgoritmene. Dette vil tillate en direkte sammenligning av avbildningsbiomarkører fra multi-tracer vs single-tracer skanninger for hver tracer. Slike sammenligningsteknikker har blitt etablert av etterforskerne og har blitt akseptert av fagfellevurdering for testing av multi-tracer signal-separasjonsalgoritmer. Når statistisk signifikant bevis er oppnådd for at multi-tracer-skanninger nøyaktig kan gi de samme avbildningsbiomarkørene som separate single-tracer-skanninger, vil avbildningen gå over til fase B-i der faktiske multi-tracer-skanninger vil bli utført.

Målet med denne utforskende studien er å foreløpig evaluere den komplementære verdien av FDG, FLT, ACE og H2O PET hos pasienter med primære gliale neoplasmer. Multi-tracer PET-profiler med disse fire sporstoffene vil bli oppnådd hos 20 pasienter med primære gliale neoplasmer ved opptil tre tidspunkter: (1) ved "baseline" før operasjonen eller umiddelbart etter operasjonen, forutsatt at en fullstendig kirurgisk reseksjon ikke var mulig og bekreftet av en postoperativ kontrast MR-skanning der gjenværende tumor større enn 1,0 cm i diameter var tilstede og før enhver tumorrettet terapi; (2) ved konklusjonene av den første (~6-8 uker) kjemoradioterapien; og (3) på tidspunktet for MR-dokumentert tilbakefall innen 2 år. I tillegg vil pasienter med en kjent primær hjernesvulst som tidligere har gjennomgått behandling og har gjentatt seg basert på standard kliniske og bildediagnostiske kriterier være kvalifisert for studien. Et antall kvantitative og pseudo-kvantitative avbildningsbiomarkører for hver sporer vil bli beregnet ved hvert bildetidspunkt, og endringen i hver biomarkør mellom tidspunktene vil også bli beregnet. Disse dataene vil bli sammenlignet med kliniske endepunkter (overlevelse, tid til progresjon), og med tumorbiologisk informasjon (histologi, WHO-grad, vaskularitet, Ki-67, vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR), p53 ) i tilfeller hvor tumorvev blir tilgjengelig fra standardbehandling. Disse dataene vil gi pilotinformasjon om den potensielle verdien av samtidige flere PET-biomarkører for å forutsi tumoratferd før behandlingsstart, for forbedret prognose, for mer effektiv og effektiv tumorovervåking og/eller for mer hensiktsmessig tildeling av pasienter til konvensjonelle, aggressive eller undersøkelsesterapier tidlig i deres kliniske forløp.

Drivhypotesen for den overordnede forskningslinjen er at flere PET-avbildningsbiomarkører oppnådd i forbindelse kan gi forbedret bildeveiledet personlig pleie av pasienter med primære gliale neoplasmer. Begrepet "personlig omsorg" brukes her for å inkludere forutsigelse av tumoratferd før terapistart, tumorovervåking, prognose og individualisert tildeling av pasienter til konvensjonelle, aggressive eller undersøkelsesterapier tidlig i deres kliniske forløp. Dette pilotprosjektet vil innhente innledende data om verdien av disse PET-biomarkørene for slik bildeveiledet personlig omsorg.

Spesifikke hypoteser som skal testes inkluderer:

• HYPOTESE I a: Rask, single-scan multi-tracer PET-avbildning kan gjenopprette PET-bildebiomarkørinformasjon for hver tracer som ikke er vesentlig forskjellig fra de som er oppnådd fra konvensjonelle, single-tracer-skanninger av hver tracer.
• HYPOTESE II b: Multi-tracer PET-biomarkører, oppnådd sammen, er bedre i stand til å forutsi tumoraggressivitet enn individuelle tracer-biomarkører eller konvensjonell radiografisk avbildning.
• HYPOTESE III b: Multi-tracer PET-biomarkører, oppnådd sammen, er bedre i stand til å oppdage funksjonelle endringer i tumortilstand som oppstår som respons på terapi enn individuelle tracer-biomarkører eller konvensjonell radiografisk avbildning.
• HYPOTESE IV b: Karakterisering av flere aspekter av tumorfunksjon (glukosemetabolisme, proliferasjon, membranvekst og perfusjon) gir ny innsikt i tumorstatus som kan veilede valg av den mest passende terapien.

a Tilstrekkelig statistisk kraft forventes å oppnås under denne protokollen for å validere de omfattende simuleringene og eksperimentelle evalueringene som er utført tidligere og samtidig med disse pasientbildestudiene.

b Pilotdata angående disse tre hypotesene vil bli innhentet i dette arbeidet ved å studere korrelasjonen mellom PET-avbildningsbiomarkører med kliniske utfall og tumorbiologisk informasjon. Selv om høy statistisk kraft ikke kan forventes fra det begrensede antallet pasienter i denne pilotstudien, vil underliggende trender i dataene bli identifisert, noe som tillater formulering av formelle hypoteser som kan testes i fremtidige strenge studier.