Vaiheen I tutkimus statiinista + erlotinibistä pitkälle edenneiden kiinteiden pahanlaatuisten kasvainten hoitoon keskittyen okasolusyöpään ja NSCLC:hen
Vaihe I, annosmääritystutkimus suuriannoksisen statiiniaineen (rosuvastatiinin) yhdistelmästä erlotinibin kanssa potilailla, joilla on edennyt kiinteitä pahanlaatuisia kasvaimia, keskittyen okasolusyöpään ja NSCLC:hen.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Sytotoksinen kemoterapia on edelleen syövän vastaisen lääketieteellisen hoidon tukipilari suurimmalle osalle potilaista, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen okasolusyöpä. Parantuminen on kuitenkin heikkoa ja useimmat potilaat lopulta kuolevat sairauteen tai sen komplikaatioihin. Lisäksi sytotoksiseen kemoterapiaan liittyy usein vakavia ei-toivottuja sivuvaikutuksia. Siksi tässä potilaspopulaatiossa tyydyttämätön terapeuttinen tarve on suuri ja tarvitaan uutta hoitoa.
Statiinit ovat lääkkeitä, jotka estävät solumevalonaattireittiä ja joita käytetään tavanomaisesti hyperkolesterolemian hoidossa sydän- ja verisuonisairauksissa. Yhä useammat todisteet viittaavat siihen, että statiineja voitaisiin käyttää syövän ehkäisyyn/hoitoon niiden vuorovaikutuksen kautta olennaisten solutoimintojen, kuten solujen lisääntymisen ja erilaistumisen, kanssa. Viimeaikaiset in vitro -tiedot osoittavat, että statiinit indusoivat kasvun pysähtymistä ja apoptoosia, estävät proteolyyttisten entsyymien erittymistä, vähentävät invasiivisuutta ja estävät angiogeneesiä. Nämä vaikutukset myötävaikuttavat kasvaimen kasvun ja etäpesäkkeiden vähentämiseen useiden eri kasvainten prekliinisissä in vivo -malleissa, mikä viittaa siihen, että statiinit voivat olla hyödyllisiä syövänvastaisessa hoidossa. Ryhmämme aiemmin suorittamat tutkimukset osoittivat, että mevalonaattireitin kohdistaminen voi aiheuttaa kasvainspesifistä sytotoksisuutta useissa kasvaintyypeissä, mukaan lukien levyepiteelikarsinoomat, myelooinen leukemia ja monet lasten syövät. Lisäksi useissa kliinisissä tutkimuksissa on arvioitu myös statiinien antituumorivaikutusta.
Prekliinisesti olemme osoittaneet additiivisia sytotoksisia vaikutuksia yhdistettäessä lovastatiinia epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) tyrosiinikinaasin estäjiin HNSCC-soluissa (AG1478) ja kahdeksassa levyepiteelisyöpässä (gefitinibi). Mekaanisesti lovastatiinihoito esti EGF:n indusoimaa EGFR:n autofosforylaatiota 24 tunnilla ja osoitti EGFR:n yhteistoiminnallista kohdentamista yhdessä gefitinibin kanssa. Yhdessä nämä tulokset osoittavat, että mevalonaattireitin kohdistaminen voi estää EGFR:n toimintaa ja ehdottaa näiden lääkeluokkien (eli EGFR-tyrosiinikinaasin estäjän ja statiinin) yhdistämisen mahdollista käyttöä.
Lovastatiinin käyttö ei ole optimaalista, koska sama entsyymi (cytP450A4) metaboloi samanaikaisesti gefitinibin ja erlotinibin kaltaisten lääkkeiden toksisuutta. Sitä vastoin rosuvastatiini, suhteellisen uusi voimakas mevalonaattireitin estäjä, ei metaboloidu merkittävästi cytP450A4:n vaikutuksesta. Erlotinibin parantuneen kliinisen aktiivisuuden vuoksi muihin EGFR-tyrosiinikinaasin estäjiin verrattuna erlotinibin ja rosuvastatiinin yhdistelmä vaikuttaa ihanteelliselta.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Ontario
-
Ottawa, Ontario, Kanada, K1H 8L6
- The Ottawa Hospital Cancer Centre
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Histologisesti tai sytologisesti dokumentoitu pitkälle edennyt ja/tai metastaattinen parantumaton kasvain (erityisesti okasolusyöpä tai NSCLC).
- Kliinisesti tai radiologisesti dokumentoitu (mitattavissa tai arvioitava) sairaus.
- 18 vuotta tai vanhempi ja alle 70-vuotias.
- ECOG-suorituskykytila: 0, 1 tai 2
- Ei aikaisempaa hoitoa EGFR-estäjillä (monoklonaalinen vasta-aine tai TKI).
- Hänen on oltava toipunut kaikista hoitoon liittyvistä toksisuudesta ennen rekisteröintiä.
- Hoitava sädehoito tulee suorittaa vähintään 3 kuukautta ennen ilmoittautumista
- Palliatiivinen sädehoito on sallittua edellyttäen, että sädehoidon päättymisen ja tutkimukseen rekisteröinnin välillä on kulunut vähintään 14 päivää ja potilaat ovat toipuneet kaikista säteilyn akuuteista toksisista vaikutuksista ennen rekisteröintiä.
- Aikaisempi leikkaus on sallittu, jos haava on parantunut ja vähintään 14 päivää on kulunut ennen ilmoittautumista, jos leikkaus oli suuri.
- Riittävä hematopoieettinen, maksan ja munuaisten toiminta määritellään seuraavasti: hemoglobiini >= 90 g/l, verihiutaleet > 100 x 10^9/l, bilirubiini <1,5 x ULN, ALAT tai ASAT <1,5 x ULN, proteinuria < aste 1, kilpirauhasen normaali toiminta (normaali TSH tai vapaa T4-taso korjauksen jälkeen), seerumin kreatiniinilaitoksen normaalirajat tai laskettu kreatiniinipuhdistuma > 60 ml/min (paitsi kohdunkaulansyöpäpotilaat, joiden kreatiniinipuhdistuma on 72 ml/min).
- Naisten on oltava vaihdevuosien jälkeen, kirurgisesti steriilejä tai käytettävä kahta luotettavaa ehkäisyä. Hedelmällisessä iässä olevilta naisilta on tehtävä seerumi- tai virtsaraskaustesti, joka on todistettava negatiiviseksi 7 päivää ennen ilmoittautumista. Miesten on oltava kirurgisesti steriilejä tai käytettävä estemenetelmää ehkäisyyn
- Käytettävissä toistuvaan annostukseen ja seurantaan
Poissulkemiskriteerit:
- Aasialainen etnisyys (filippiiniläinen, kiinalainen, japanilainen, korealainen, vietnamilainen tai eteläaasialainen alkuperä)
- Aiemmin muita pahanlaatuisia kasvaimia, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua ei-melanooma-ihosyöpää tai muita kiinteitä kasvaimia, joita on hoidettu parantavasti ilman merkkejä sairaudesta > 5 vuoden ajan.
- Hoitamattomat aivo- tai aivokalvon etäpesäkkeet. Potilaat, joilla on hoidettuja ja radiologisia tai kliinisiä todisteita stabiileista aivometastaaseista, ovat kelvollisia edellyttäen, että he ovat oireettomia eivätkä vaadi kortikosteroideja (steroidien käyttö on lopetettava vähintään 4 viikkoa ennen rekisteröintiä).
- Hoitamattomat ja/tai hallitsemattomat sydän- ja verisuonitilat ja/tai oireinen sydämen toimintahäiriö.
- Aktiiviset tai hallitsemattomat infektiot tai vakavat sairaudet tai sairaudet, jotka eivät mahdollista potilaan hoitoa protokollan mukaisesti.
- Samanaikainen hoito muiden kokeellisten lääkkeiden tai syövän vastaisen hoidon kanssa.
- Potilaat, jotka tarvitsevat oraalisia antikoagulantteja (kumadiini, varfariini), ovat kelvollisia edellyttäen, että INR-arvoa seurataan tarkasti. Tutkijan tulee harkita näiden potilaiden vaihtamista LMW-hepariiniin tai suun kautta otettavaan verihiutaleiden vastaiseen lääkkeeseen, kuten aspiriiniin.
- Potilaat, jotka käyttävät samanaikaisesti lääkkeitä, jotka ovat voimakkaasti proteiineihin sitoutuvia, nefrotoksisia tai jotka ovat tunnettuja vahvoja maksan p450-järjestelmän (erityisesti CYP3A4) estäjiä tai indusoijia ja joita ei ole lopetettu ennen tutkimusrekisteröintiä. Varovaisuutta tulee noudattaa ja potilaita on seurattava tarkasti potilaiden suhteen, jotka käyttävät samanaikaisesti lääkkeitä, jotka voivat estää tai indusoida maksan p450-järjestelmää (erityisesti CYP3A4-järjestelmää).
- Hypokolesterolemialääkkeiden, kuten niasiinin, fibraattien tai minkä tahansa statiinin, käyttö tulee lopettaa vähintään 7 päivää ennen tutkimuksen rekisteröintiä.
- Henkilökohtainen tai suvussa on esiintynyt perinnöllisiä lihassairauksia
- Aikaisempi lihastoksisuus toisen HMG-CoA-reduktaasin estäjän kanssa
- Alkoholin väärinkäyttö
- Mikä tahansa tila, joka voi vaikuttaa suun kautta otettavien tutkimuslääkkeiden (erlotinibi ja rosuvastatiini) imeytymiseen
- Tulehduksellinen suolistosairaus
- Hallitsematon kilpirauhasen vajaatoiminta
- Krooninen maksasairaus (esim. sappiskleroosi)
- Kärsivät HIV-, tuberkuloosi-, hepatiitti C- tai hepatiittitartunnasta
- Kyvyttömyys antaa kirjallista, tietoon perustuvaa suostumusta ennen tutkimukseen osallistumista.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Erlotinibi + Rosuvastatiini
Määrittää rosuvastatiinin suositeltu vaiheen II annos (RP2D), joka voidaan antaa yhdessä tavanomaisen erlotinibihoidon kanssa potilaille, joilla on pitkälle edennyt parantumaton levyepiteelisyöpä ja NSCLC.
|
Potilaat saavat erlotinibia 150 mg per päivä.
He saavat myös rosuvastatiinia nousevina annoksina alkaen 1 mg/kg po vuorokaudessa kolmen viikon ajan, minkä jälkeen seuraa 1 viikon tauko.
Potilaat voivat jatkaa rosuvastatiinin ja erlotinibin käyttöä, jos sairaus ei etene tai aiheuta ei-hyväksyttävää toksisuutta.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Rosuvastatiinin RPTD:n määrittäminen suun kautta päivittäin x 3 viikkoa ja sitten 1 viikon tauko (28 päivän sykli) yhdessä suun kautta päivittäin annetun erlotinibin kanssa potilailla, joilla on edennyt kiinteä kasvain, erityisesti okasolusyöpä ja NSCLC.
Aikaikkuna: 6 kuukauden sisällä
|
Rosuvastatiinin RPTD:n määrittäminen
|
6 kuukauden sisällä
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Rosuvastatiinin ja erlotinibin turvallisuuden, siedettävyyden, toksisuusprofiilin, annosta rajoittavan toksisuuden ja PK-profiilin määrittämiseksi, kun niitä annetaan yhdistelmähoitona.
Aikaikkuna: 6 kuukauden sisällä
|
Turvallisuuden, siedettävyyden, toksisuusprofiilin ja annosta rajoittavien toksisuuksien määrittämiseksi
|
6 kuukauden sisällä
|
|
Tehdä alustava arviointi rosuvastatiinin kasvainten vastaisesta vaikutuksesta yhdessä erlotinibin kanssa potilailla, joilla on mitattavissa oleva sairaus.
Aikaikkuna: Yhden vuoden sisällä
|
Suorittaa kasvaimenvastaisen aktiivisuuden alustava arviointi
|
Yhden vuoden sisällä
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Glenwood Goss, MD, FRCPC, Ottawa Hospital Research Institute
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Neoplasmat
- Kasvaimet, rauhas- ja epiteelikasvaimet
- Kasvaimet, okasolusolut
- Karsinooma
- Karsinooma, okasolusolu
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Entsyymin estäjät
- Antimetaboliitit
- Antineoplastiset aineet
- Kolesterolia ehkäisevät aineet
- Hypolipideemiset aineet
- Lipidejä säätelevät aineet
- Hydroksimetyyliglutaryyli-CoA-reduktaasin estäjät
- Proteiinikinaasin estäjät
- Erlotinibihydrokloridi
- Rosuvastatiini kalsium
Muut tutkimustunnusnumerot
- 2007908-01H (OTT 08-07)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .