Badanie I fazy dotyczące stosowania statyny i erlotynibu w leczeniu zaawansowanych nowotworów litych ze szczególnym uwzględnieniem raka płaskonabłonkowego i NSCLC
Badanie I fazy mające na celu określenie dawki skojarzenia dużych dawek statyny (rozuwastatyny) z erlotynibem u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi, ze szczególnym uwzględnieniem raka płaskonabłonkowego i NSCLC.
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Chemioterapia cytotoksyczna pozostaje podstawą leczenia przeciwnowotworowego u zdecydowanej większości pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem płaskonabłonkowym. Jednak powodzenie leczenia pozostaje niskie i większość pacjentów ostatecznie ulega chorobie lub jej powikłaniom. Ponadto chemioterapia cytotoksyczna często wiąże się z poważnymi niepożądanymi skutkami ubocznymi. Dlatego w tej populacji pacjentów niezaspokojona potrzeba terapeutyczna jest wysoka i konieczne jest nowe leczenie.
Statyny są lekami, które hamują szlak komórkowy mewalonianu i są konwencjonalnie stosowane w leczeniu hipercholesterolemii w zaburzeniach sercowo-naczyniowych. Coraz więcej dowodów sugeruje, że statyny mogą być stosowane w profilaktyce/leczeniu raka poprzez ich interakcje z podstawowymi funkcjami komórkowymi, takimi jak proliferacja i różnicowanie komórek. Ostatnie dane in vitro wskazują, że statyny powodują zatrzymanie wzrostu i apoptozę, hamują wydzielanie enzymów proteolitycznych, zmniejszają inwazyjność i hamują angiogenezę. Efekty te przyczyniają się do zmniejszenia wzrostu guza i przerzutów w przedklinicznych modelach in vivo różnych nowotworów, co sugeruje, że statyny mogą być przydatne w terapii przeciwnowotworowej. Badania przeprowadzone wcześniej przez naszą grupę wykazały, że celowanie w szlak mewalonianu może indukować cytotoksyczność specyficzną dla nowotworu w wielu typach nowotworów, w tym w raku płaskonabłonkowym, białaczce szpikowej i różnych nowotworach dziecięcych. Ponadto w kilku badaniach klinicznych oceniano działanie przeciwnowotworowe statyn.
Przedklinicznie wykazaliśmy addytywne działanie cytotoksyczne podczas łączenia lowastatyny z inhibitorami kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) w komórkach HNSCC (AG1478) iw 8 rakach płaskonabłonkowych (gefitinib). Mechanicznie, leczenie lowastatyną hamowało indukowaną przez EGF autofosforylację EGFR przez 24 godziny i wykazało wspólne ukierunkowanie na EGFR w połączeniu z gefitynibem. Podsumowując, wyniki te pokazują, że celowanie w szlak mewalonianu może hamować funkcję EGFR i sugeruje potencjalną użyteczność połączenia tych klas leków (tj. inhibitora kinazy tyrozynowej EGFR i statyny).
Stosowanie lowastatyny nie jest optymalne ze względu na znacznie zwiększoną toksyczność leków, takich jak gefitynib i erlotynib, które są jednocześnie metabolizowane przez ten sam enzym (cytP450A4). W przeciwieństwie do tego, rozuwastatyna, stosunkowo nowy silny inhibitor szlaku mewalonianu, nie jest znacząco metabolizowana przez cytP450A4. Ze względu na zwiększoną aktywność kliniczną erlotynibu w porównaniu z innymi inhibitorami kinazy tyrozynowej EGFR połączenie erlotynibu z rozuwastatyną wydaje się idealne.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Ontario
-
Ottawa, Ontario, Kanada, K1H 8L6
- The Ottawa Hospital Cancer Centre
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Histologicznie lub cytologicznie udokumentowany zaawansowany i/lub przerzutowy nieuleczalny nowotwór (zwłaszcza rak płaskonabłonkowy lub NSCLC).
- Choroba udokumentowana klinicznie lub radiologicznie (mierzalna lub możliwa do oceny).
- 18 lat lub więcej i mniej niż 70 lat.
- Stan wydajności ECOG: 0, 1 lub 2
- Brak wcześniejszej terapii inhibitorem EGFR (przeciwciało monoklonalne lub TKI).
- Musi wyleczyć się z wszelkich toksyczności związanych z leczeniem przed rejestracją.
- Radioterapia lecznicza musi zostać zakończona co najmniej 3 miesiące przed rejestracją
- Radioterapia paliatywna jest dozwolona pod warunkiem, że między zakończeniem radioterapii a rejestracją do badania upłynęło co najmniej 14 dni, a pacjenci ustąpili po wszelkich ostrych toksycznych skutkach promieniowania przed rejestracją.
- Uprzednia operacja jest dozwolona pod warunkiem, że nastąpiło zagojenie rany i upłynęło co najmniej 14 dni przed rejestracją, jeśli operacja była poważna.
- Właściwa czynność układu krwiotwórczego, wątroby i nerek określona następująco: hemoglobina >= 90 g/l, płytki krwi > 100 x 10^9/l, bilirubina <1,5 x GGN, AlAT lub AspAT <1,5 x GGN, białkomocz < stopnia 1, prawidłowa czynność tarczycy (prawidłowe stężenie TSH lub stężenie wolnej T4 po korekcie), stężenie kreatyniny w surowicy w normie lub wyliczony klirens kreatyniny > 60 ml/min (z wyjątkiem pacjentek z rakiem szyjki macicy, u których wymagany jest klirens kreatyniny 72 ml/min.)
- Kobiety muszą być po menopauzie, chirurgicznie bezpłodne lub stosować dwie niezawodne formy antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć wykonany test ciążowy z surowicy lub moczu z wynikiem ujemnym w ciągu 7 dni przed rejestracją. Mężczyźni muszą być sterylni chirurgicznie lub stosować mechaniczne metody antykoncepcji
- Dostępne do ponownego dawkowania i obserwacji
Kryteria wyłączenia:
- Azjatyckie pochodzenie etniczne (pochodzenie filipińskie, chińskie, japońskie, koreańskie, wietnamskie lub południowoazjatyckie)
- Historia innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry lub innych guzów litych leczonych wyleczalnie bez objawów choroby przez > 5 lat.
- Nieleczone przerzuty do mózgu lub opon mózgowych. Pacjenci z leczonymi i radiologicznymi lub klinicznymi dowodami stabilnych przerzutów do mózgu kwalifikują się pod warunkiem, że są bezobjawowi i nie wymagają kortykosteroidów (muszą odstawić sterydy co najmniej 4 tygodnie przed rejestracją).
- Nieleczone i/lub niekontrolowane choroby sercowo-naczyniowe i/lub objawowa dysfunkcja serca.
- Aktywne lub niekontrolowane infekcje lub poważne choroby lub stany medyczne, które nie pozwalają na leczenie pacjenta zgodnie z protokołem.
- Jednoczesne leczenie innymi lekami eksperymentalnymi lub terapią przeciwnowotworową.
- Pacjenci, którzy wymagają doustnych antykoagulantów (kumadyna, warfaryna) kwalifikują się pod warunkiem zachowania ścisłej czujności w odniesieniu do monitorowania INR. Badacz powinien rozważyć zmianę leczenia tych pacjentów na heparynę drobnocząsteczkową lub doustny lek przeciwpłytkowy, taki jak aspiryna
- Pacjenci przyjmujący jednocześnie leki silnie wiążące się z białkami, nefrotoksyczne lub znane jako silne inhibitory lub induktory wątrobowego układu p450 (zwłaszcza CYP3A4), które nie zostały odstawione przed rejestracją do badania. Należy zachować ostrożność i ściśle monitorować pacjentów w przypadku pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą hamować lub indukować wątrobowy układ p450 (zwłaszcza CYP3A4).
- Jakiekolwiek stosowanie leków obniżających poziom cholesterolu, takich jak niacyna, fibraty lub statyny, należy przerwać co najmniej 7 dni przed rejestracją do badania.
- Osobista lub rodzinna historia dziedzicznych zaburzeń mięśniowych
- Wcześniejsza historia toksyczności mięśniowej z innym inhibitorem reduktazy HMG-CoA
- Nadużywanie alkoholu
- Każdy stan, który może wpływać na wchłanianie badanych leków doustnych (erlotynibu i rozuwastatyny)
- Zapalna choroba jelit
- Niekontrolowana niedoczynność tarczycy
- Przewlekła choroba wątroby (np. stwardnienie dróg żółciowych)
- Cierpi na zakażenie wirusem HIV, gruźlicą, wirusowym zapaleniem wątroby typu C lub wirusowym zapaleniem wątroby
- Niemożność wyrażenia pisemnej, świadomej zgody przed udziałem w badaniu.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Erlotynib + Rozuwastatyna
Określenie zalecanej dawki rozuwastatyny II fazy (RP2D), którą można podać w skojarzeniu ze standardowym leczeniem erlotynibem u pacjentów z zaawansowanym nieuleczalnym rakiem płaskonabłonkowym i NSCLC.
|
Pacjenci będą otrzymywać codziennie 150 mg erlotynibu doustnie.
Będą również otrzymywać rozuwastatynę w rosnących dawkach, zaczynając od 1 mg/kg doustnie dziennie przez 3 tygodnie, po czym nastąpi 1-tygodniowa przerwa.
Pacjenci mogą nadal otrzymywać rozuwastatynę i erlotynib w przypadku braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Określenie RPTD rozuwastatyny podawanej doustnie codziennie x 3 tygodnie, następnie 1 tydzień przerwy (cykl 28-dniowy) w skojarzeniu z erlotynibem podawanym codziennie doustnie u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, zwłaszcza rakiem płaskonabłonkowym i NSCLC.
Ramy czasowe: W ciągu 6 miesięcy
|
Aby określić RPTD rozuwastatyny
|
W ciągu 6 miesięcy
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Określenie bezpieczeństwa, tolerancji, profilu toksyczności, toksyczności ograniczającej dawkę i profilu farmakokinetycznego rozuwastatyny i erlotynibu podawanych w terapii skojarzonej.
Ramy czasowe: W ciągu 6 miesięcy
|
Aby określić bezpieczeństwo, tolerancję, profil toksyczności, toksyczność ograniczającą dawkę
|
W ciągu 6 miesięcy
|
|
Przeprowadzenie wstępnej oceny działania przeciwnowotworowego rozuwastatyny w skojarzeniu z erlotynibem u pacjentów z chorobą mierzalną.
Ramy czasowe: W przeciągu jednego roku
|
Przeprowadzenie wstępnej oceny działania przeciwnowotworowego
|
W przeciągu jednego roku
|
Współpracownicy i badacze
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Glenwood Goss, MD, FRCPC, Ottawa Hospital Research Institute
Publikacje i pomocne linki
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Oszacować)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Nowotwory według typu histologicznego
- Nowotwory
- Nowotwory gruczołowe i nabłonkowe
- Nowotwory, płaskonabłonkowy
- Rak
- Rak, płaskonabłonkowy
- Molekularne mechanizmy działania farmakologicznego
- Inhibitory enzymów
- Antymetabolity
- Środki przeciwnowotworowe
- Środki antycholesteremiczne
- Środki hipolipidemiczne
- Środki regulujące lipidy
- Inhibitory reduktazy hydroksymetyloglutarylo-CoA
- Inhibitory kinazy białkowej
- Chlorowodorek erlotynibu
- Rozuwastatyna wapń
Inne numery identyfikacyjne badania
- 2007908-01H (OTT 08-07)
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .