Rytmogeeninen oikean kammion dysplasia/kardiomyopatia (DVDA)

Rytmogeeninen oikean kammion dysplasia/kardiomyopatia (ARVD/ARVC) on perinnöllinen sydänlihassairaus, joka vaikuttaa pääasiassa oikeaan kammioon (RV) ja jonka arvioitu esiintyvyys yleisväestössä vaihtelee 1-5/1000. Sille on tunnusomaista histopatologisesti fibro-rasvainen sydänlihaksen korvautuminen ja kliinisesti kammiorytmihäiriö, joka voi johtaa äkilliseen kuolemaan erityisesti nuorilla ja urheilijoilla. Kliininen diagnoosi perustuu diagnostisiin kriteereihin, joita on ehdottanut Euroopan kardiologiseuran ja kansainvälisen seuran sekä kardiologialiiton kansainvälinen työryhmä (Task Force 1994), mutta se on usein vaikeaa kliinisten piirteiden laajan kirjon ja pitkän piilojakson vuoksi. sydämen ekspressio viivästyneen diagnoosin kanssa.

ARVC/D on familiaalinen 30-50 %:lla ja se välittyy tyypillisesti autosomaalisena hallitsevana piirteenä, jonka penetranssi vaihtelee. Viime vuosina plakoglobiinin (JUP), desmoplakiinin (DSP), plakofiliini-2:n (PKP2), desmogleiini-2:n (DSG2) ja desmokolliini-2:n (DSC2) aiheuttamien mutaatioiden tunnistaminen on edistänyt näkemystä, että ARVC/D on desmosomin häiriö ja tarjosi uutta tietoa sen patogeneesistä.

Viimeaikainen merkittävä edistysaskel ARVD/C:n molekyyligenetiikassa saattaa johtaa merkittävään kliiniseen vaikutukseen potilaiden ja sukulaisten varhaisen ja oikean diagnoosin sekä mahdollisten genotyyppi-fenotyyppikorrelaatioiden kautta. Tämä keskeinen kysymys edellyttää ensin optimaalisen molekyylistrategian ja sen tehokkuuden selvittämistä. Tällaista systemaattista, yksityiskohtaista ja kattavaa mutaatioseulontatutkimusta ei ole toistaiseksi saatavilla.

Tavoite:

Tutki arytmogeenisen oikean kammion dysplasian/kardiomyopatian (ARVD/C) geneettisiä ja fenotyyppisiä näkökohtia ja määritä geneettisen testauksen vaikutus kliinisessä käytännössä.

Menetelmät:

Pitié-Salpétriêren sairaalan eettinen komitea (CPPRB) hyväksyi tutkimuksen, ja kirjallinen tietoinen suostumus saatiin kaikilta osallistuvilta henkilöiltä, ​​jotka palkattiin Ranskassa.

Rekrytoidaan 100 riippumattoman ARVD/C-potilaan kohortti. Kliiniseen arviointiin kuuluu kliininen historia, sukuhistoria, verinäyte DNA-analyysiä varten 12-kytkentäinen EKG, signaalikeskimääräinen EKG, 24 tunnin ambulatorinen EKG, transthorakaalinen kaikukardiografia, MRI ja/tai radionuklidituike sekä mahdollisuuksien mukaan kontrastiangiografia. ARVD/C:n kliininen diagnoosi tehdään vakiintuneiden European Society of Cardiology / International Society and Federation of Cardiology Task Force pää- ja sivukriteerien (Task Force 1994) mukaisesti.

Kaikki saatavilla olevat sukulaiset ehdotetaan tutkimukseen verinäytteen kera DNA-analyysiä ja noninvasiivista sydäntutkimusta varten, mukaan lukien 12-kytkentäinen EKG, signaalikeskiarvo EKG ja rintakehän kaikukardiografia.

Viiden desmosomaalisia geenejä koodaavan geenin mutaatioanalyysi suoritetaan kaikissa indeksitapauksissa (plakoglobiini, desmoplakiini, plakofiliini-2, desmogleiini-2, desmokolliini-2). Kun mutaatiot tunnistetaan, saatavilla olevat sukulaiset analysoidaan. Indeksitapauksissa, joissa ei ole desmosomaalista mutaatiota, tehdään lisäanalyysejä ehdokasgeenistrategian mukaisesti ja mahdollisuuksien mukaan genominlaajuisen lähestymistavan ja kytkentäanalyysien avulla.

Odotetut tulokset:

Selvitä ARVD/C:tä sairastavien potilaiden geneettinen alkuperä perhetilanteesta riippumatta.

Määritä molekyylistrategia rutiininomaiselle geneettiselle testaukselle. Selvitä geneettisen testauksen vaikutus diagnostisena testinä potilaille ja omaisille.

Selvitä genetiikan vaikutus prognostisena työkaluna fenotyyppi-genotyyppianalyysien avulla.

Määritä taudin luonnollinen kehitys sukulaisissa ja levinneisyys.