Displasia/cardiomiopatia ventricolare destra aritmogena (DVDA)

La displasia/cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro (ARVD/ARVC) è una malattia miocardica ereditaria che colpisce prevalentemente il ventricolo destro (RV) e la prevalenza stimata nella popolazione generale varia da 1 a 5 su 1000. È caratterizzata istopatologicamente da sostituzione miocardica fibro-adiposa e clinicamente da aritmia ventricolare che può portare a morte improvvisa, specialmente nei giovani e negli atleti. La diagnosi clinica si basa sui criteri diagnostici proposti dalla Task Force Internazionale della Società Europea di Cardiologia e dalla Società Internazionale e Federazione di Cardiologia (Task Force 1994), ma è spesso difficile a causa di un ampio spettro di caratteristiche cliniche e di un lungo periodo di espressione cardiaca, con diagnosi ritardata.

La ARVC/D è familiare nel 30-50% ed è tipicamente trasmessa come carattere autosomico dominante a penetranza variabile. Negli ultimi anni, l'identificazione di mutazioni causative in plakoglobin (JUP), desmoplakin (DSP), plakophilin-2 (PKP2), desmoglein-2 (DSG2), desmocollin-2 (DSC2) ha favorito l'idea che ARVC/D sia un disturbo del desmosoma e ha fornito nuove informazioni sulla sua patogenesi.

Il principale progresso recente nella genetica molecolare dell'ARVD/C potrebbe portare a un importante impatto clinico attraverso una diagnosi precoce e corretta nei pazienti e nei parenti e attraverso potenziali correlazioni genotipo-fenotipo. Questo problema chiave richiede innanzitutto di chiarire la strategia molecolare ottimale e la sua efficienza. Uno studio di screening delle mutazioni così sistematico, dettagliato e completo non è disponibile fino ad ora.

Scopo:

Studia gli aspetti genetici e fenotipici della displasia/cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro (ARVD/C) e determina l'impatto dei test genetici nella pratica clinica.

Metodi:

Lo studio è stato approvato dal comitato etico dell'ospedale Pitié-Salpétriêre (CPPRB) e il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutte le persone partecipanti, reclutate in Francia.

Verrà reclutata una coorte di 100 pazienti non imparentati con ARVD/C. La valutazione clinica includerà la storia clinica, la storia familiare, il campione di sangue per l'analisi del DNA ECG a 12 derivazioni, l'ECG medio del segnale, l'ECG ambulatoriale delle 24 ore, l'ecocardiografia transtoracica, la risonanza magnetica e/o la scintigrafia con radionuclidi e l'angiografia con mezzo di contrasto quando possibile. Una diagnosi clinica di ARVD/C viene effettuata secondo i criteri maggiori e minori stabiliti dalla Società Europea di Cardiologia/Società Internazionale e Federazione di Cardiologia Task Force (Task Force 1994).

Tutti i parenti disponibili saranno proposti per l'arruolamento nello studio con campione di sangue per l'analisi del DNA ed esame cardiaco non invasivo, inclusi ECG a 12 derivazioni, ECG con segnale medio ed ecocardiografia transtoracica.

L'analisi mutazionale dei cinque geni che codificano i geni desmosomiali sarà eseguita in tutti i casi indice (in plakoglobin, desmoplakin, plakophilin-2, desmoglein-2, desmocollin-2). Quando le mutazioni saranno identificate, verranno analizzati i parenti disponibili. Nei casi indice senza mutazione desmosomiale, ulteriori analisi saranno eseguite secondo una strategia genica candidata e, quando possibile, attraverso un approccio genome wide e analisi di linkage.

Risultati aspettati:

Determinare l'origine genetica nei pazienti con ARVD/C qualunque sia il contesto familiare.

Determinare una strategia molecolare per i test genetici di routine. Determinare l'impatto dei test genetici come test diagnostico nei pazienti e nei parenti.

Determinare l'impatto della genetica come strumento prognostico, attraverso analisi fenotipo-genotipo.

Determinare l'evoluzione naturale della malattia nei parenti e la penetranza.