Fospholamban R14del -kardiomyopatian sairauskohtaisten reittien ja modifikaattorien tunnistaminen (DECIPHER-PLN)

Tausta

Spesifinen fosfolambaanin mutaatio (PLN R14del -mutaatio) on peräisin Alankomaiden pohjoisosista (kuva) ja aiheuttaa vakavan letaalin laajentuneen ja/tai rytmihäiriön aiheuttavan kardiomyopatian. Suuri osa Groningenin väestöstä (1:1000) kantaa tätä mutaatiota. Tähän mennessä PLN-kardiomyopatiaa sairastaville potilaille ei ole saatavilla erityistä hoitoa. Potilaita hoidetaan kuten mitä tahansa muuta sydämen vajaatoimintaa sairastavaa potilaita, vaikka PLN-kardiomyopatialla on erilainen etiologia kuin "tavallisella" sydämen vajaatoiminnalla. Siksi hoito on riittämätöntä; pahanlaatuiset kammiorytmihäiriöt ja loppuvaiheen sydämen vajaatoiminta nuorella iällä ovat hyvin yleisiä. Hoitovaihtoehtojen kehittämiseksi tutkijat pyrkivät tutkimaan seuraavia tiedon puutteita:

• Patofysiologia. PLN R14del -kardiomyopatian kliinisellä fenotyypillä on sekä arytmogeenisen että laajentuneen kardiomyopatian (ACM ja DCM) ominaisuuksia. Käyttämällä potilaiden ja kontrollien plasman, sydämen ja luurankolihasten "omiikka" lähestymistapaa, tutkijat pyrkivät paljastamaan erilaisia ​​reittejä, joihin mutantti-PLN vaikuttaa, joka on ainutlaatuinen PLN R14del -kardiomyopatialle. Tämä liittyy kliinisiin tietoihin ja mutanttien PLN-ilmentymistasoihin sekä sydän- että luustolihasbiopsioissa. Tämän laajan profiloinnin avulla tutkijat pyrkivät tunnistamaan sairausmekanismit ja tarjoamaan kontekstin tulevalle riskien kerrostumiselle ja taudin etenemisen seurannalle.
• Läpäisy. Koehenkilöillä, joilla on heterotsygoottinen PLN R14del -mutaatio, on laaja valikoima fenotyyppejä. Samassa perheessä potilaat voivat esiintyä joko yli 20-vuotiaana tai täysin oireettomana vähintään 70-vuotiaaksi asti. Toistaiseksi modifioijia ei ole tunnistettu. Tutkijat tutkivat sydänlihassoluja, jotka ovat peräisin indusoiduista pluripotenteista kantasoluista potilailta, joilla on vakava sairaus, verrattuna perheenjäseniin, joilla ei ole tautia, mutta joilla on mutaatio.
• Hoitovaste. Tutkijat ovat tunnistaneet mahdollisia hoitoja ja vahvistaneet niiden tehokkuuden PLN-kardiomyopatian in vivo -malleissa. Todetakseen niiden tehokkuuden ihmisympäristössä tutkijat luovat sydänlihassoluista 3D-sydänkudoksia, jotka on kerätty eriasteisesti sairastuneiden potilaiden indusoiduista pluripotenteista kantasoluista, ja altistavat nämä kudokset hoidolle.

Menetelmät:

Yllä mainittuja tarkoituksia varten tutkijat keräävät ja analysoivat seuraavat tiedot/materiaalit:

• Seerumi ja plasma 90 PLN R14del-kantajista: 30 ei sairastunutta, 30 sairastanutta ja 30 loppuvaihetta.
• Ihobiopsia 20 PLN R14del-kantajista: 10 ei vaikuta, 10 loppuvaihetta.
• Sydänlihasbiopsia (saatu vasemman kammion apulaitteen [LVAD]/sydämensiirto [HTx]-leikkauksen aikana) 30 potilaalle: 10 R14del, 10 arytmogeeninen kardiomyopatia, 10 laajentava kardiomyopatia.
• Luustolihasbiopsia 10 potilaasta: 5 R14del, 5 ei R14del perheenjäsentä