Suun kautta otettavan morfiinin farmakokinetiikka ja CYP2D6:n ja UGT2B7:n farmakogenomiikka kaupunkilapsiväestössä, joka osallistuu elektiiviseen kirurgiaan

Hypoteesi:

Oraalinen morfiini tuottaa luotettavampia plasman morfiinin huippupitoisuuksia ja luotettavamman kivunlievityksen kuin kodeiini, joka on tällä hetkellä suosituin lääke.

Tausta:

Kodeiini on yleisimmin käytetty suun kautta otettava opiaatti lasten analgesiaan. Kodeiini on aihiolääke, joka vaatii aktivoitumista isotsyymin CYP2D6 toimesta. Geneettisesti määrätyt vaihtelut CYP2D6:n aktiivisuudessa voivat johtaa sopimattoman alhaiseen analgeettiseen tehokkuuteen johtuen lääkkeen riittämättömästä konversiosta "huonosti metaboloijissa" ja päinvastoin haittavaikutuksista, kuten hengityslama ja kuolema "ultra-metabolisoijissa". Joissakin etnisissä ryhmissä jopa 40 % potilaista voi olla alttiita pitoisuudesta riippuvaiselle toksisuudelle, joka johtuu odotettua suuremmasta kodeiinin metaboliosta morfiiniksi. Oletamme, että oraalinen morfiini on toteuttamiskelpoinen ja turvallinen vaihtoehto kodeiinille. Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on määrittää ja kokeilla sopiva annos morfiinia, jotta lapsi saa tehokkaan ja luotettavan perioperatiivisen kivunlievityksen minimaalisella haittavaikutusten riskillä. Toissijaisena tavoitteena on tutkia kodeiinin ja morfiinin aineenvaihdunnan farmakogenetiikkaa lapsilla.

Erityistavoitteet:

Kolmen (0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg tai 0,3 mg/kg) oraalisen morfiiniannoksen farmakokineettiset ominaisuudet kuvataan. Määritämme suun kautta otettavan morfiinin annoksen, joka johtaa huippupitoisuuteen plasmassa, joka saavutetaan 60 - 90 minuutin kuluessa ja johtaa kipua lievittävälle terapeuttiselle alueelle (10 - 40 ng/ml). Kahden kodeiinin ja morfiinin metaboliaan osallistuvan entsyymin (CYP2D6 ja UGT2B7) farmakogeneettiset profiilit määritetään.

Menetelmät:

Saatuamme laitoksen arviointilautakunnan hyväksynnän ja kirjallisen vanhempien suostumuksen, rekrytoimme 45 2–6-vuotiasta lasta vaiheeseen I, jolle tehdään valinnainen leikkaus. Myös koettu etnisyyskysely suoritetaan. Vaiheeseen I värvätyt koehenkilöt saavat yhden kolmesta morfiiniannoksesta. Vaiheessa I näytteenottoa suoritetaan 4 tunnin ajan tärkeimpien farmakokineettisten parametrien, mukaan lukien Tmax, Cmax ja AUC, määrittämiseksi. Seuranta tapahtuu koko ajan, ja analgeettinen teho ja haittavaikutukset mitataan leikkauksen jälkeen. Kaikki koehenkilöt saavat 24 tunnin puhelinseurannan analgeettisen tehon ja haittavaikutusten suhteen.

Tietojen analyysi: Kaikki jatkuvat parametritiedot (paino, ikä, BMI) analysoidaan t-testeillä. Ei-parametriset järjestystiedot, kuten kipupisteet, analysoidaan Mann-Whitney U -testillä.