Farmacocinética de la morfina oral y farmacogenómica de CYP2D6 y UGT2B7, en una población pediátrica urbana que se presenta para cirugía electiva

Hipótesis:

La morfina oral producirá concentraciones máximas de morfina en plasma más fiables y una analgesia más fiable que la codeína, que actualmente es el fármaco de elección.

Fondo:

La codeína es el opiáceo oral más utilizado para la analgesia en niños. La codeína es una prodroga que requiere la activación de la isoenzima CYP2D6. Las variaciones genéticamente determinadas en la actividad de CYP2D6 pueden dar como resultado una eficacia analgésica inadecuadamente baja debido a una conversión inadecuada del fármaco en los "metabolizadores lentos" y, por el contrario, reacciones adversas como depresión respiratoria y muerte en los "ultrametabolizadores". En algunos grupos étnicos, hasta el 40% de los pacientes pueden ser susceptibles a la toxicidad dependiente de la concentración debido a un metabolismo de codeína a morfina superior al esperado. Presumimos que la morfina oral es una alternativa factible y segura a la codeína. El objetivo principal de este estudio es definir y probar una dosis adecuada de morfina para proporcionar a los niños una analgesia perioperatoria eficaz y fiable con un riesgo mínimo de efectos adversos del fármaco. Un objetivo secundario es investigar la farmacogenética del metabolismo de la codeína y la morfina en niños.

Objetivos específicos:

Se describirán las propiedades farmacocinéticas de 3 dosis (0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg o 0,3 mg/kg) de morfina oral. Determinaremos la dosis de morfina oral que resulte en una concentración plasmática máxima que ocurra dentro de los 60 - 90 min y resulte en el rango terapéutico analgésico (10 - 40 ng/mL). Se determinarán los perfiles farmacogenéticos de dos enzimas clave implicadas en el metabolismo de la codeína y la morfina (CYP2D6 y UGT2B7).

Métodos:

Después de obtener la aprobación de la junta de revisión institucional y el consentimiento informado por escrito de los padres, reclutaremos a 45 niños para la Fase I de 2 a 6 años de edad que se someterán a cirugía electiva. También se administrará un cuestionario de etnicidad percibida. A los sujetos reclutados para la Fase I se les asignará en bloque una de las tres dosis de morfina. En la Fase I, el muestreo se realizará durante 4 horas para determinar los parámetros farmacocinéticos clave, incluidos Tmax, Cmax y AUC. Se realizará un seguimiento durante todo el proceso y se medirán la eficacia analgésica y los efectos adversos después de la operación. Todos los sujetos recibirán un seguimiento telefónico las 24 horas para determinar la eficacia analgésica y los efectos adversos del fármaco.

Análisis de datos: todos los datos paramétricos continuos (peso, edad, IMC) se analizarán mediante pruebas t. Los datos ordinales no paramétricos, como las puntuaciones de dolor, se analizarán mediante la prueba U de Mann-Whitney.