Farmacocinetica della morfina orale e farmacogenomica di CYP2D6 e UGT2B7, in una popolazione pediatrica urbana che si presenta per chirurgia elettiva

Ipotesi:

La morfina orale produrrà concentrazioni di morfina plasmatica di picco più affidabili e un'analgesia più affidabile rispetto alla codeina, che è attualmente il farmaco di scelta.

Sfondo:

La codeina è l'oppioide orale più comunemente usato per l'analgesia nei bambini. La codeina è un profarmaco che richiede l'attivazione da parte dell'isoenzima CYP2D6. Le variazioni geneticamente determinate nell'attività del CYP2D6 possono determinare un'efficacia analgesica inappropriatamente bassa a causa della conversione inadeguata del farmaco in "metabolizzatori lenti" e, al contrario, reazioni avverse come depressione respiratoria e morte in "metabolizzatori ultra". In alcuni gruppi etnici fino al 40% dei pazienti può essere suscettibile alla tossicità concentrazione-dipendente dovuta a un metabolismo della codeina in morfina superiore al previsto. Ipotizziamo che la morfina orale sia un'alternativa fattibile e sicura alla codeina. Lo scopo principale di questo studio è definire e provare una dose appropriata di morfina per fornire ai bambini un'analgesia perioperatoria efficace e affidabile con un rischio minimo di effetti avversi del farmaco. Un obiettivo secondario è quello di studiare la farmacogenetica del metabolismo della codeina e della morfina nei bambini.

Obiettivi specifici:

Verranno descritte le proprietà farmacocinetiche di 3 dosi (0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg o 0,3 mg/kg) di morfina orale. Verrà determinata la dose di morfina orale che si traduce in un picco di concentrazione plasmatica che si verifica entro 60 - 90 minuti e risulta nell'intervallo terapeutico analgesico (10 - 40 ng/mL). Saranno determinati i profili farmacogenetici di due enzimi chiave coinvolti nel metabolismo della codeina e della morfina (CYP2D6 e UGT2B7).

Metodi:

Dopo aver ottenuto l'approvazione del comitato di revisione istituzionale e il consenso informato scritto dei genitori, recluteremo 45 bambini per la Fase I di età compresa tra 2 e 6 anni sottoposti a chirurgia elettiva. Verrà inoltre somministrato un questionario sull'etnia percepita. I soggetti reclutati per la Fase I verranno assegnati in blocco a una delle tre dosi di morfina. Nella fase I, il campionamento sarà effettuato per 4 ore per determinare i parametri farmacocinetici chiave inclusi Tmax, Cmax e AUC. Il monitoraggio avverrà per tutto il tempo e l'efficacia analgesica e gli effetti avversi saranno misurati dopo l'intervento. Tutti i soggetti riceveranno un follow-up telefonico 24 ore su 24 per l'efficacia analgesica e gli effetti avversi del farmaco.

Analisi dei dati: tutti i dati parametrici continui (peso, età, BMI) saranno analizzati utilizzando t-test. I dati ordinali non parametrici come i punteggi del dolore saranno analizzati dal test U di Mann-Whitney.