Farmacokinetiek van orale morfine en farmacogenomica van CYP2D6 en UGT2B7, in een stedelijke pediatrische populatie die zich presenteert voor electieve chirurgie

Hypothese:

Orale morfine zal betrouwbaardere piekplasmaconcentraties van morfine en betrouwbaardere analgesie produceren dan codeïne, dat momenteel het favoriete medicijn is.

Achtergrond:

Codeïne is het meest gebruikte orale opiaat voor analgesie bij kinderen. Codeïne is een prodrug die moet worden geactiveerd door het iso-enzym CYP2D6. Genetisch bepaalde variaties in de activiteit van CYP2D6 kunnen resulteren in een ongepast lage analgetische werkzaamheid als gevolg van onvoldoende omzetting van het geneesmiddel in "slechte metaboliseerders" en omgekeerd, bijwerkingen zoals ademhalingsdepressie en overlijden bij "ultra-metaboliseerders". In sommige etnische groepen kan wel 40% van de patiënten vatbaar zijn voor concentratieafhankelijke toxiciteit door een groter dan verwacht metabolisme van codeïne in morfine. Onze hypothese is dat orale morfine een haalbaar en veilig alternatief is voor codeïne. Het primaire doel van deze studie is het definiëren en testen van een geschikte dosis morfine om kinderen te voorzien van effectieve en betrouwbare peri-operatieve analgesie met een minimaal risico op bijwerkingen. Een secundair doel is het onderzoeken van de farmacogenetica van het codeïne- en morfinemetabolisme bij kinderen.

Specifieke doelen:

De farmacokinetische eigenschappen van 3 doses (0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg of 0,3 mg/kg) orale morfine zullen worden beschreven. We zullen de dosis orale morfine bepalen die resulteert in een piekplasmaconcentratie die optreedt binnen 60 - 90 minuten en resulteert in het analgetische therapeutische bereik (10 - 40 ng/ml). Farmacogenetische profielen voor twee sleutelenzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van codeïne en morfine (CYP2D6 en UGT2B7) zullen worden bepaald.

methoden:

Na goedkeuring van de institutionele beoordelingsraad en schriftelijke geïnformeerde toestemming van de ouders, zullen we 45 kinderen rekruteren voor Fase I in de leeftijd van 2-6 jaar die een electieve operatie ondergaan. Er zal ook een vragenlijst over waargenomen etniciteit worden afgenomen. Proefpersonen die worden aangeworven voor fase I zullen bloksgewijs worden toegewezen aan een van de drie doses morfine. In Fase I wordt er gedurende 4 uur bemonsterd om de belangrijkste farmacokinetische parameters te bepalen, waaronder Tmax, Cmax en AUC. Monitoring zal gedurende de hele periode plaatsvinden en de analgetische werkzaamheid en bijwerkingen zullen postoperatief worden gemeten. Alle proefpersonen krijgen 24 uur per dag telefonische follow-up voor analgetische werkzaamheid en bijwerkingen.

Gegevensanalyse: alle continue parametrische gegevens (gewicht, leeftijd, BMI) worden geanalyseerd met behulp van t-testen. Niet-parametrische ordinale gegevens zoals pijnscores zullen worden geanalyseerd door de Mann-Whitney U-test.