Farmacocinética da morfina oral e farmacogenômica de CYP2D6 e UGT2B7, em uma população pediátrica urbana que se apresenta para cirurgia eletiva

Hipótese:

A morfina oral produzirá picos de concentração plasmática de morfina mais confiáveis ​​e analgesia mais confiável do que a codeína, que atualmente é a droga de escolha.

Fundo:

A codeína é o opiáceo oral mais comumente usado para analgesia em crianças. A codeína é uma pró-droga que requer ativação pela isoenzima CYP2D6. Variações geneticamente determinadas na atividade do CYP2D6 podem resultar em eficácia analgésica inapropriadamente baixa devido à conversão inadequada da droga em "metabolizadores fracos" e, inversamente, reações adversas como depressão respiratória e morte em "ultrametabolizadores". Em alguns grupos étnicos, até 40% dos pacientes podem ser suscetíveis à toxicidade dependente da concentração devido ao metabolismo maior do que o esperado da codeína em morfina. Nossa hipótese é que a morfina oral é uma alternativa viável e segura à codeína. O principal objetivo deste estudo é definir e testar uma dose apropriada de morfina para fornecer às crianças uma analgesia perioperatória eficaz e confiável com um risco mínimo de efeitos adversos da droga. Um objetivo secundário é investigar a farmacogenética do metabolismo da codeína e da morfina em crianças.

Objetivos específicos:

Serão descritas as propriedades farmacocinéticas de 3 doses (0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg ou 0,3 mg/kg) de morfina oral. Determinaremos a dose de morfina oral que resulta em um pico de concentração plasmática que ocorre dentro de 60 - 90 min e resulta na faixa terapêutica analgésica (10 - 40 ng/mL). Perfis farmacogenéticos para duas enzimas chave envolvidas no metabolismo da codeína e da morfina (CYP2D6 e UGT2B7) serão determinados.

Métodos:

Depois de obter a aprovação do conselho de revisão institucional e o consentimento informado dos pais por escrito, recrutaremos 45 crianças para a Fase I com idades entre 2 e 6 anos submetidas a cirurgia eletiva. Um questionário de etnia percebida também será administrado. Os indivíduos recrutados para a Fase I serão designados em bloco para uma das três doses de morfina. Na Fase I, a amostragem será feita por 4 horas para determinar os principais parâmetros farmacocinéticos, incluindo Tmax, Cmax e AUC. O monitoramento ocorrerá durante todo o período e a eficácia analgésica e os efeitos adversos serão medidos no pós-operatório. Todos os indivíduos receberão acompanhamento por telefone 24 horas por dia para eficácia analgésica e efeitos adversos do medicamento.

Análise de dados: Todos os dados paramétricos contínuos (peso, idade, IMC) serão analisados ​​por meio de testes t. Dados ordinais não paramétricos, como escores de dor, serão analisados ​​pelo teste U de Mann-Whitney.