Farmakokinetika perorálního morfinu a farmakogenomika CYP2D6 a UGT2B7 v městské pediatrické populaci předvádějící elektivní chirurgii

Hypotéza:

Perorální morfin poskytne spolehlivější maximální plazmatické koncentrace morfinu a spolehlivější analgezii než kodein, který je v současnosti lékem volby.

Pozadí:

Kodein je nejčastěji používaný orální opiát pro analgezii u dětí. Kodein je proléčivo, které vyžaduje aktivaci izoenzymem CYP2D6. Geneticky podmíněné variace v aktivitě CYP2D6 mohou mít za následek nepřiměřeně nízkou analgetickou účinnost v důsledku nedostatečné konverze léčiva u „slabých metabolizátorů“ a naopak nežádoucích reakcí, jako je respirační deprese a smrt u „ultra-metabolizátorů“. V některých etnických skupinách může být až 40 % pacientů náchylných k toxicitě závislé na koncentraci způsobené vyšším než očekávaným metabolismem kodeinu na morfin. Předpokládáme, že perorální morfin je proveditelnou a bezpečnou alternativou kodeinu. Primárním cílem této studie je definovat a vyzkoušet vhodnou dávku morfinu, která dětem poskytne účinnou a spolehlivou perioperační analgezii s minimálním rizikem nežádoucích účinků léků. Sekundárním cílem je prozkoumat farmakogenetiku metabolismu kodeinu a morfinu u dětí.

Specifické cíle:

Budou popsány farmakokinetické vlastnosti 3 (0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg nebo 0,3 mg/kg) dávek perorálního morfinu. Stanovíme dávku perorálního morfinu, která vede k maximální plazmatické koncentraci, ke které dochází během 60 - 90 minut a vede k analgetickému terapeutickému rozmezí (10 - 40 ng/ml). Budou stanoveny farmakogenetické profily pro dva klíčové enzymy podílející se na metabolismu kodeinu a morfinu (CYP2D6 a UGT2B7).

Metody:

Po získání souhlasu institucionální kontrolní komise a písemného informovaného souhlasu rodičů přijmeme 45 dětí do fáze I ve věku 2–6 let, které podstoupí elektivní operaci. Bude také administrován dotazník o vnímané etnické příslušnosti. Subjekty rekrutované pro fázi I budou blokově přiřazeny k jedné ze tří dávek morfinu. Ve fázi I bude vzorkování prováděno po dobu 4 hodin pro stanovení klíčových farmakokinetických parametrů včetně Tmax, Cmax a AUC. Po celou dobu bude probíhat monitorování a pooperačně se bude měřit analgetická účinnost a nežádoucí účinky. Všichni jedinci budou 24 hodin telefonicky sledováni kvůli analgetické účinnosti a nežádoucím účinkům léku.

Analýza dat: Všechna kontinuální parametrická data (váha, věk, BMI) budou analyzována pomocí t-testů. Neparametrická ordinální data, jako je skóre bolesti, budou analyzována Mann-Whitney U testem.