Farmakokinetik för oral morfin och farmakogenomik för CYP2D6 och UGT2B7, i en urban pediatrisk population som presenterar sig för elektiv kirurgi

Hypotes:

Oralt morfin kommer att producera mer tillförlitliga maximala plasmamorfinkoncentrationer och mer tillförlitlig smärtlindring än kodein, som för närvarande är det valda läkemedlet.

Bakgrund:

Kodein är det vanligaste orala opiatet för analgesi hos barn. Kodein är en prodrug som kräver aktivering av isozymet CYP2D6. Genetiskt bestämda variationer i aktiviteten av CYP2D6 kan resultera i olämpligt låg analgetisk effekt på grund av otillräcklig omvandling av läkemedlet till "dåliga metaboliserare" och omvänt biverkningar som andningsdepression och död hos "ultrametaboliserare". I vissa etniska grupper kan så många som 40 % av patienterna vara mottagliga för koncentrationsberoende toxicitet från större än förväntat metabolism av kodein till morfin. Vi antar att oral morfin är ett genomförbart och säkert alternativ till kodein. Det primära syftet med denna studie är att definiera och testa en lämplig dos morfin för att ge barn effektiv och tillförlitlig perioperativ analgesi med en minimal risk för negativa läkemedelseffekter. Ett sekundärt syfte är att undersöka farmakogenetiken för kodein- och morfinmetabolism hos barn.

Specifika mål:

De farmakokinetiska egenskaperna hos 3 (0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg eller 0,3 mg/kg) doser oralt morfin kommer att beskrivas. Vi kommer att bestämma dosen av oralt morfin som resulterar i en maximal plasmakoncentration som inträffar inom 60 - 90 minuter och resulterar i det analgetiska terapeutiska området (10 - 40 ng/ml). Farmakogenetiska profiler för två nyckelenzymer involverade i kodein- och morfinmetabolism (CYP2D6 och UGT2B7) kommer att fastställas.

Metoder:

Efter att ha erhållit institutionell granskningsnämnds godkännande och skriftligt informerat samtycke från föräldrar, kommer vi att rekrytera 45 barn för Fas I i åldern 2-6 år som genomgår elektiv kirurgi. Ett frågeformulär om upplevd etnicitet kommer också att administreras. Försökspersoner som rekryteras för Fas I kommer att blockeras till en av de tre doserna av morfin. I fas I kommer provtagning att göras under 4 timmar för att bestämma de viktigaste farmakokinetiska parametrarna inklusive Tmax, Cmax och AUC. Övervakning kommer att ske genomgående och analgetisk effekt och negativa effekter kommer att mätas postoperativt. Alla försökspersoner kommer att få 24 timmars telefonuppföljning för smärtstillande effekt och negativa läkemedelseffekter.

Dataanalys: Alla kontinuerliga parametriska data (vikt, ålder, BMI) kommer att analyseras med t-tester. Icke-parametriska ordinaldata såsom smärtpoäng kommer att analyseras med Mann-Whitney U-testet.