Farmakokinetyka doustnej morfiny i farmakogenomika CYP2D6 i UGT2B7 w miejskiej populacji pediatrycznej zgłaszającej się do planowego zabiegu chirurgicznego

Hipoteza:

Doustna morfina zapewni bardziej wiarygodne maksymalne stężenie morfiny w osoczu i bardziej niezawodne działanie przeciwbólowe niż kodeina, która jest obecnie lekiem z wyboru.

Tło:

Kodeina jest najczęściej stosowanym doustnym opiatem do znieczulenia u dzieci. Kodeina jest prolekiem, który wymaga aktywacji przez izozym CYP2D6. Genetycznie uwarunkowane zmiany w aktywności CYP2D6 mogą skutkować niewłaściwie niską skutecznością przeciwbólową z powodu niewystarczającej konwersji leku u „osób słabo metabolizujących” i odwrotnie, działań niepożądanych, takich jak depresja oddechowa i śmierć u „osób bardzo metabolizujących”. W niektórych grupach etnicznych aż 40% pacjentów może być podatnych na toksyczność zależną od stężenia w wyniku większego niż oczekiwano metabolizmu kodeiny do morfiny. Stawiamy hipotezę, że doustna morfina jest wykonalną i bezpieczną alternatywą dla kodeiny. Głównym celem pracy jest określenie i wypróbowanie odpowiedniej dawki morfiny, która zapewni dzieciom skuteczną i niezawodną analgezję okołooperacyjną przy minimalnym ryzyku działań niepożądanych leku. Celem drugorzędnym jest zbadanie farmakogenetyki metabolizmu kodeiny i morfiny u dzieci.

Konkretne cele:

Opisane zostaną właściwości farmakokinetyczne 3 (0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg lub 0,3 mg/kg) dawek doustnej morfiny. Określimy dawkę doustnej morfiny, przy której maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 60 - 90 min i mieści się w terapeutycznym zakresie przeciwbólowym (10 - 40 ng/ml). Określone zostaną profile farmakogenetyczne dwóch kluczowych enzymów biorących udział w metabolizmie kodeiny i morfiny (CYP2D6 i UGT2B7).

Metody:

Po uzyskaniu zgody instytucjonalnej komisji rewizyjnej i pisemnej świadomej zgody rodziców zrekrutujemy 45 dzieci do fazy I w wieku od 2 do 6 lat poddawanych planowej operacji. Przeprowadzony zostanie również kwestionariusz dotyczący postrzeganego pochodzenia etnicznego. Osoby zrekrutowane do fazy I zostaną przydzielone blokowo do jednej z trzech dawek morfiny. W fazie I pobieranie próbek będzie trwało 4 godziny w celu określenia kluczowych parametrów farmakokinetycznych, w tym Tmax, Cmax i AUC. Monitorowanie będzie odbywać się przez cały czas, a skuteczność przeciwbólowa i działania niepożądane będą mierzone po operacji. Wszyscy pacjenci otrzymają 24-godzinną telefoniczną obserwację pod kątem skuteczności przeciwbólowej i działań niepożądanych leków.

Analiza danych: Wszystkie ciągłe dane parametryczne (waga, wiek, BMI) zostaną przeanalizowane za pomocą testów t. Nieparametryczne dane porządkowe, takie jak oceny bólu, zostaną przeanalizowane za pomocą testu U Manna-Whitneya.