Farmakokinetik af oral morfin og farmakogenomik af CYP2D6 og UGT2B7, i en urban pædiatrisk population, der præsenterer for elektiv kirurgi

Hypotese:

Oral morfin vil producere mere pålidelige maksimale plasmamorfinkoncentrationer og mere pålidelig analgesi end kodein, som i øjeblikket er det foretrukne lægemiddel.

Baggrund:

Kodein er det mest almindeligt anvendte orale opiat til analgesi hos børn. Kodein er et prodrug, der kræver aktivering af isozymet CYP2D6. Genetisk bestemte variationer i aktiviteten af ​​CYP2D6 kan resultere i uhensigtsmæssig lav analgetisk effekt på grund af utilstrækkelig omdannelse af lægemidlet til "fattige metabolisatorer" og omvendt bivirkninger såsom respirationsdepression og død hos "ultrametabolisatorer". I nogle etniske grupper kan så mange som 40 % af patienterne være modtagelige for koncentrationsafhængig toksicitet fra større end forventet metabolisme af codein til morfin. Vi antager, at oral morfin er et muligt og sikkert alternativ til kodein. Det primære formål med denne undersøgelse er at definere og afprøve en passende dosis morfin for at give børn en effektiv og pålidelig perioperativ analgesi med en minimal risiko for bivirkninger. Et sekundært mål er at undersøge farmakogenetikken af ​​kodein- og morfinmetabolisme hos børn.

Specifikke mål:

De farmakokinetiske egenskaber af 3 (0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg eller 0,3 mg/kg) doser oral morfin vil blive beskrevet. Vi vil bestemme den dosis af oral morfin, der resulterer i en maksimal plasmakoncentration, der forekommer inden for 60 - 90 minutter og resulterer i det analgetiske terapeutiske område (10 - 40 ng/mL). Farmakogenetiske profiler for to nøgleenzymer involveret i codein- og morfinmetabolisme (CYP2D6 og UGT2B7) vil blive bestemt.

Metoder:

Efter at have opnået godkendelse fra institutionsbedømmelsesudvalget og skriftligt informeret samtykke fra forældrene, rekrutterer vi 45 børn til fase I i alderen 2-6 år, der gennemgår elektiv kirurgi. Et spørgeskema om opfattet etnicitet vil også blive administreret. Forsøgspersoner rekrutteret til fase I vil blive blokeret til en af ​​de tre doser morfin. I fase I vil der blive taget prøver i 4 timer for at bestemme de vigtigste farmakokinetiske parametre, herunder Tmax, Cmax og AUC. Overvågning vil ske hele vejen igennem, og analgetisk effekt og bivirkninger vil blive målt postoperativt. Alle forsøgspersoner vil modtage 24 timers telefonopfølgning for analgetisk effekt og bivirkninger.

Dataanalyse: Alle kontinuerlige parametriske data (vægt, alder, BMI) vil blive analyseret ved hjælp af t-tests. Ikke-parametriske ordinaldata såsom smertescore vil blive analyseret ved Mann-Whitney U-testen.