Pharmakokinetik von oralem Morphin und Pharmakogenomik von CYP2D6 und UGT2B7 in einer städtischen pädiatrischen Population, die sich für eine elektive Operation vorstellt

Hypothese:

Orales Morphin führt zu zuverlässigeren maximalen Morphinkonzentrationen im Plasma und zu einer zuverlässigeren Analgesie als Codein, das derzeit das Mittel der Wahl ist.

Hintergrund:

Codein ist das am häufigsten verwendete orale Opiat zur Analgesie bei Kindern. Codein ist ein Prodrug, das eine Aktivierung durch das Isozym CYP2D6 erfordert. Genetisch bedingte Schwankungen in der Aktivität von CYP2D6 können zu einer unangemessen geringen analgetischen Wirksamkeit aufgrund einer unzureichenden Umwandlung des Arzneimittels bei „schlechten Metabolisierern“ und umgekehrt zu Nebenwirkungen wie Atemdepression und Tod bei „Ultra-Metabolisierern“ führen. In einigen ethnischen Gruppen können bis zu 40 % der Patienten anfällig für eine konzentrationsabhängige Toxizität sein, die durch eine stärker als erwartete Metabolisierung von Codein zu Morphin verursacht wird. Wir gehen davon aus, dass orales Morphin eine praktikable und sichere Alternative zu Codein ist. Das Hauptziel dieser Studie besteht darin, eine geeignete Morphindosis zu definieren und zu testen, um Kindern eine wirksame und zuverlässige perioperative Analgesie mit einem minimalen Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen zu bieten. Ein sekundäres Ziel ist die Untersuchung der Pharmakogenetik des Codein- und Morphinstoffwechsels bei Kindern.

Bestimmte Ziele:

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von 3 Dosen (0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg oder 0,3 mg/kg) oralem Morphin werden beschrieben. Wir werden die orale Morphindosis bestimmen, die zu einer maximalen Plasmakonzentration führt, die innerhalb von 60–90 Minuten auftritt und im analgetischen therapeutischen Bereich (10–40 ng/ml) liegt. Es werden pharmakogenetische Profile für zwei Schlüsselenzyme ermittelt, die am Codein- und Morphinstoffwechsel beteiligt sind (CYP2D6 und UGT2B7).

Methoden:

Nach Erhalt der Genehmigung des institutionellen Prüfungsausschusses und der schriftlichen Einverständniserklärung der Eltern werden wir 45 Kinder im Alter von 2 bis 6 Jahren für Phase I rekrutieren, die sich einer elektiven Operation unterziehen. Ein Fragebogen zur wahrgenommenen ethnischen Zugehörigkeit wird ebenfalls verwaltet. Den für Phase I rekrutierten Probanden wird ein Block einer der drei Morphindosen zugewiesen. In Phase I werden 4 Stunden lang Proben entnommen, um die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter einschließlich Tmax, Cmax und AUC zu bestimmen. Die Überwachung erfolgt durchgehend und die analgetische Wirksamkeit sowie die Nebenwirkungen werden postoperativ gemessen. Alle Probanden erhalten rund um die Uhr eine telefonische Nachuntersuchung hinsichtlich der analgetischen Wirksamkeit und unerwünschter Arzneimittelwirkungen.

Datenanalyse: Alle kontinuierlichen parametrischen Daten (Gewicht, Alter, BMI) werden mithilfe von T-Tests analysiert. Nichtparametrische ordinale Daten wie Schmerzwerte werden mit dem Mann-Whitney-U-Test analysiert.