ON 01910.Na:n 24 tunnin infuusion turvallisuus yhdessä gemsitabiinin kanssa kehittyneiden kiinteiden kasvainten hoidossa

Infuusiojärjestys on ensin gemsitabiini, heti sen jälkeen ON 01910.Na (ainoana poikkeuksena on ensimmäinen infuusio niille potilaille, joille tehdään PK-näyte, jolloin ON 01910.Na-infuusio annetaan ensimmäisenä). Gemsitabiinin annokseksi vahvistetaan 1000 mg/m2 i.v. 30 minuutin infuusiona päivinä 1, 8 ja 15 joka 28. päivä. Tarkistuksesta 2 lähtien ON 01910.Na:n aloitusannos on 250 mg/m2 24 tunnin laskimonsisäisenä (i.v.) infuusiona 28 päivän kurssin päivinä 1, 8 ja 15. ON 01910.Na:n annosta nostetaan peräkkäisissä kohortteissa (annostaso (DL) 1 = 250 mg/m2, DL 2 = 650 mg/m2, DL 3 = 1050 mg/m2, DL 4 = 1350 mg/ m2) uusista potilaista. Kurssi on määritelty 4 viikon pituiseksi. Myrkyllisyys luokitellaan National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v3.0) mukaisesti. Vähintään kolmea uutta potilasta hoidetaan kullakin annostasolla siten, että kunkin uuden annoskohortin ensimmäisen ja jäljellä olevien potilaiden annostelun välillä on vähintään 1 viikko. Poikkeuksellisissa olosuhteissa (esim. jos kohortissa on yksi paikka vapaana ja kaksi kelvollista potilasta on seulottu), sponsori voi sallia neljän potilaan pääsyn kohorttiin (tai seitsemän potilasta laajennettuun kohorttiin). DL -1A (ON 01910.Na = 125 mg/m2) asetetaan siltä varalta, että annoksen eskalointia vaaditaan aloitusannoksella ON 01910.Na:aan liittyvän toksisuuden vuoksi. DL -1A gemsitabiini = 750 mg/m2 ja DL - 1B arvoon 500 mg/m2 on asetettu siltä varalta, että annosta on pienennettävä aloitus- ja myöhempien annosten yhteydessä gemsitabiiniin liittyvän toksisuuden vuoksi. Jos DLT:tä ei havaita kolmella ensimmäisellä potilaalla, ON 01910.Na -annosta nostetaan seuraavalle tasolle. Jos DLT:tä esiintyy jollakin ensimmäisestä kolmesta uudesta potilaasta ensimmäisen hoitojakson aikana, hoidetaan vähintään kolme uutta potilasta. Jos DLT:tä ei enää havaita, annoksen nostaminen jatkuu. Vaihtoehtoisesti, jos DLT havaitaan yhdellä tai useammalla kolmesta lisäpotilaasta, annoksen nostaminen lopetetaan ja MTD määritellään korkeimmaksi annostasoksi, jolla yksikään kolmesta ensimmäisestä potilaasta tai enintään yksi kuudesta potilaasta ei kokenut DLT:tä kurssi 1. Kaikkien potilaiden, jotka saavat vahvistetun MTD:n ylittäviä annoksia, annosta pienennetään MTD:hen; vaikka ilmeisesti sietäisivät nykyisen annoksensa. ON 01910.Na:n annoksen nostaminen potilaan sisällä sallitaan. Potilaalle, joka sietää hoitoa ja hyötyy siitä, annettavien kurssien määrää ei ole rajoitettu.

Eskaloituminen seuraavalle annostasolle tapahtuu vasta sen jälkeen, kun kolmas arvioitava potilas (tai kuudes, jos kohortti on laajennettu) on havaittu edellisellä annostasolla 4 viikon ajan. Kohorttiarviointikomitea (CRC) tekee annoksen korottamista koskevat päätökset. ON 01910.Na:n annoksen nostaminen potilaan sisällä sallitaan sen jälkeen, kun kolmatta arvioitavaa potilasta seuraavalla annostasolla on havaittu 4 viikon ajan hyväksyttävällä siedettävyydellä.

Kun MTD on määritetty, laajennettu kohortti, johon kuuluu 9–12 lisäpotilasta (riippuen siitä, oliko edelliseen kohorttiin 3 vai 6 potilasta) otetaan mukaan MTD-annostasolle, jotta tämän hoito-ohjelman turvallisuutta ja siedettävyyttä voidaan määritellä tarkemmin. ja karakterisoida ON 01910.Na:n farmakokinetiikka yksinään ja gemsitabiinin jälkeen ja suorittaa kasvaimen biomarkkeritutkimus.