Bezpečnost 24hodinové infuze ON 01910.Na v kombinaci s gemcitabinem u pokročilých pevných nádorů

Pořadí infuze bude jako první gemcitabin, bezprostředně následovaný ON 01910.Na (jedinou výjimkou je první infuze u pacientů, kteří podstupují PK odběr vzorků, kde bude infuze ON 01910.Na při této příležitosti podána jako první). Dávka gemcitabinu bude fixována na 1000 mg/m2 i.v. jako 30minutová infuze ve dnech 1, 8 a 15 každých 28 dní. Od Dodatku 2 je počáteční dávka ON 01910.Na 250 mg/m2 jako 24hodinová intravenózní (i.v.) infuze ve dnech 1, 8 a 15 28denního cyklu. Dávka ON 01910.Na se bude postupně zvyšovat v po sobě jdoucích kohortách (úroveň dávky (DL) 1 = 250 mg/m2, DL 2 = 650 mg/m2, DL 3 = 1050 mg/m2, DL 4= 1350 mg/ m2) nových pacientů. Délka kurzu je definována jako 4 týdny. Toxicita bude hodnocena podle Common Terminology Criteria for Adverse Events National Cancer Institute (NCI CTCAE v3.0). Minimálně tři noví pacienti budou léčeni každou dávkovou hladinou s minimálně 1týdenním odstupem mezi dávkováním prvnímu a zbývajícím pacientům v každé nové dávkové kohortě. Za výjimečných okolností (např. tam, kde je v kohortě k dispozici jeden slot a byli vyšetřeni dva způsobilí pacienti, může sponzor povolit čtyřem pacientům vstup do kohorty (nebo sedmi pacientům vstup rozšířené kohorty). DL -1A (ON 01910.Na = 125 mg/m2) je nastavena v případě, že je vyžadována deeskalace dávky s počáteční dávkou kvůli toxicitě související s ON 01910.Na. A DL -1A gemcitabin = 750 mg/m2 a DL - 1B na 500 mg/m2 jsou nastaveny v případě, že je nutné snížit dávku počátečními a následnými dávkami kvůli toxicitě související s gemcitabinem. Pokud není DLT pozorována u prvních tří pacientů, pak se dávka ON 01910.Na zvýší na další úroveň. Pokud se DLT objeví u kteréhokoli z prvních tří nových pacientů v prvním cyklu, budou léčeni alespoň tři další noví pacienti. Pokud nedojde k žádné další DLT, bude pokračovat eskalace dávky. Alternativně, pokud je DLT zaznamenána u jednoho nebo více ze tří dalších pacientů, eskalace dávky bude ukončena a MTD bude definována jako nejvyšší úroveň dávky, při které žádný z prvních tří pacientů nebo ne více než jeden ze šesti pacientů nezaznamenal DLT v kurz 1. Všem pacientům, kteří dostávají dávky přesahující potvrzenou MTD, bude jejich dávka snížena na MTD; i když zjevně tolerují jejich aktuální dávku. Eskalace dávky u pacienta ON 01910.Na bude povolena. Počet cyklů, které by mohly být podány pacientovi, který snáší terapii a má z ní prospěch, nebude omezen.

Eskalace na další dávkovou úroveň nastane až poté, co byl třetí hodnotitelný pacient (nebo šestý, pokud jde o rozšířenou kohortu) na předchozí dávkové úrovni pozorován po dobu 4 týdnů. Rozhodnutí o eskalaci dávky bude činit Výbor pro hodnocení kohorty (CRC). Eskalace dávky ON 01910.Na u pacienta bude povolena poté, co bude třetí hodnotitelný pacient na další úrovni dávky pozorován po dobu 4 týdnů s přijatelnou snášenlivostí.

Jakmile bude definována MTD, bude zařazena rozšířená kohorta 9 až 12 dalších pacientů (v závislosti na tom, zda v předchozí kohortě bylo zařazeno 3 nebo 6 pacientů) na úrovni dávky MTD, aby se dále definovala bezpečnost a snášenlivost tohoto režimu. a charakterizujte farmakokinetiku ON 01910.Na samotného a po gemcitabinu a proveďte studii biomarkerů nádoru.