Innocuité de la perfusion sur 24 heures d'ON 01910.Na en association avec la gemcitabine dans les tumeurs solides avancées

L'ordre de perfusion sera d'abord gemcitabine, immédiatement suivi de ON 01910.Na (la seule exception étant la première perfusion pour les patients subissant un prélèvement PK ; où la perfusion ON 01910.Na sera administrée en premier à cette occasion). La dose de gemcitabine sera fixée à 1000 mg/m2 i.v. en perfusion de 30 minutes les jours 1, 8 et 15 tous les 28 jours. Depuis l'Amendement 2, la dose initiale d'ON 01910.Na est de 250 mg/m2 sous forme de perfusion intraveineuse (i.v.) de 24 heures aux jours 1, 8 et 15 d'une cure de 28 jours. La dose d'ON 01910.Na sera augmentée par paliers dans les cohortes successives (niveau de dose (DL) 1 = 250 mg/m2, DL 2 = 650 mg/m2, DL 3 = 1050 mg/m2, DL 4 = 1350 mg/ m2) de nouveaux patients. Un cours est défini comme une durée de 4 semaines. La toxicité sera classée selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI CTCAE v3.0). Un minimum de trois nouveaux patients seront traités à chaque niveau de dose avec un échelonnement minimum d'une semaine entre le dosage du premier patient et celui des patients restants dans chaque nouvelle cohorte de dose. Dans des circonstances exceptionnelles (par ex. lorsqu'il y a un créneau disponible dans une cohorte et que deux patients éligibles ont été sélectionnés), le promoteur peut autoriser quatre patients à entrer dans une cohorte (ou sept patients à entrer dans une cohorte élargie). Une DL -1A (ON 01910.Na = 125 mg/m2) est définie au cas où une diminution de la dose est nécessaire avec la dose initiale en raison de la toxicité liée à ON 01910.Na. Une DL -1A gemcitabine = 750 mg/m2 et une DL - 1B à 500 mg/m2 sont fixées au cas où une diminution de la dose est nécessaire avec les doses initiales et suivantes en raison de la toxicité liée à la gemcitabine. Si la DLT n'est pas observée chez les trois premiers patients, la dose d'ON 01910.Na sera augmentée au niveau suivant. Si la DLT survient chez l'un des trois premiers nouveaux patients du premier cycle, au moins trois nouveaux patients supplémentaires seront traités. Si aucun autre DLT n'est rencontré, l'escalade de dose se poursuivra. Alternativement, si une DLT est notée chez un ou plusieurs des trois patients supplémentaires, l'augmentation de la dose sera interrompue et la MTD sera définie comme la dose la plus élevée à laquelle aucun des trois premiers patients ou pas plus d'un des six patients n'a présenté de DLT dans cours 1. Tous les patients recevant des doses dépassant la DMT confirmée verront leur dose réduite à la DMT ; même s'ils tolèrent apparemment leur dose actuelle. L'augmentation de la dose intra-patient de ON 01910.Na sera autorisée. Il n'y aura pas de limite au nombre de cures pouvant être administrées à un patient qui tolère et bénéficie à la fois de la thérapie.

L'escalade au niveau de dose suivant ne se produira qu'après que le troisième patient évaluable (ou le sixième, si une cohorte élargie), au niveau de dose précédent a été observé pendant 4 semaines. Les décisions d'escalade de dose seront prises par un comité d'examen de cohorte (CRC). L'augmentation de la dose intra-patient d'ON 01910.Na sera autorisée après que le troisième patient évaluable au niveau de dose suivant aura été observé pendant 4 semaines avec une tolérance acceptable.

Une fois la DMT définie, une cohorte élargie de 9 à 12 patients supplémentaires (selon que 3 ou 6 patients ont été recrutés dans la cohorte précédente) seront recrutés au niveau de dose de la DMT afin de mieux définir l'innocuité et la tolérabilité de ce régime , et caractériser la pharmacocinétique de ON 01910.Na seul et après gemcitabine, et réaliser une étude de biomarqueurs tumoraux.