Veiligheid van 24-uurs infusie van ON 01910.Na in combinatie met gemcitabine bij gevorderde solide tumoren

De volgorde van infusie is eerst gemcitabine, onmiddellijk gevolgd door ON 01910.Na (met als enige uitzondering de eerste infusie voor die patiënten die PK-monsters ondergaan; waarbij de ON 01910.Na-infusie bij deze gelegenheid als eerste zal worden gegeven). De dosis gemcitabine wordt vastgesteld op 1000 mg/m2 i.v. als een infuus van 30 minuten op dag 1, 8 en 15 om de 28 dagen. Vanaf amendement 2 is de startdosis van ON 01910.Na 250 mg/m2 als een 24-uurs intraveneuze (i.v.) infusie op dag 1, 8 en 15 van een kuur van 28 dagen. De dosis ON 01910.Na zal stapsgewijs worden verhoogd in opeenvolgende cohorten (dosisniveau (DL) 1 = 250 mg/m2, DL 2 = 650 mg/m2, DL 3 = 1050 mg/m2, DL 4= 1350 mg/ m2) nieuwe patiënten. Een cursus wordt gedefinieerd als een duur van 4 weken. Toxiciteit zal worden beoordeeld volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v3.0). Er zullen minimaal drie nieuwe patiënten worden behandeld op elk dosisniveau met een spreiding van minimaal 1 week tussen de dosering van de eerste en de resterende patiënten in elk nieuw dosiscohort. In uitzonderlijke omstandigheden (bijv. wanneer er één slot beschikbaar is in een cohort en twee in aanmerking komende patiënten zijn gescreend), kan de sponsor vier patiënten toestaan ​​om deel te nemen aan een cohort (of zeven patiënten om deel te nemen aan een uitgebreid cohort). Er wordt een DL -1A (ON 01910.Na = 125 mg/m2) ingesteld voor het geval dat de-escalatie van de dosis bij de startdosis vereist is vanwege ON 01910.Na-gerelateerde toxiciteit. Een DL -1A gemcitabine = 750 mg/m2 en een DL - 1B op 500 mg/m2 zijn ingesteld voor het geval dat de-escalatie van de dosis vereist is bij de start- en vervolgdoses vanwege gemcitabine-gerelateerde toxiciteit. Als DLT niet wordt waargenomen bij de eerste drie patiënten, wordt de dosis ON 01910.Na verhoogd naar het volgende niveau. Als DLT optreedt bij een van de eerste drie nieuwe patiënten in de eerste kuur, zullen ten minste drie extra nieuwe patiënten worden behandeld. Als er geen verdere DLT wordt aangetroffen, wordt de dosis verhoogd. Als alternatief, als DLT wordt opgemerkt bij een of meer van de drie extra patiënten, wordt de dosisescalatie beëindigd en wordt de MTD gedefinieerd als het hoogste dosisniveau waarbij geen van de eerste drie patiënten of niet meer dan een van de zes patiënten DLT ervoer in cursus 1. Bij alle patiënten die doses krijgen die de bevestigde MTD overschrijden, wordt de dosis verlaagd tot de MTD; zelfs als ze blijkbaar hun huidige dosis verdragen. Intra-patiënt dosisescalatie van ON 01910.Na is toegestaan. Er zal geen limiet zijn aan het aantal kuren dat kan worden toegediend aan een patiënt die zowel de therapie verdraagt ​​als er baat bij heeft.

Escalatie naar het volgende dosisniveau vindt pas plaats nadat de derde evalueerbare patiënt (of zesde, indien een uitgebreid cohort) gedurende 4 weken op het vorige dosisniveau is waargenomen. Beslissingen over dosisescalatie zullen worden genomen door een Cohort Review Committee (CRC). Intra-patiënt dosisescalatie van ON 01910.Na is toegestaan ​​nadat de derde evalueerbare patiënt op het volgende dosisniveau gedurende 4 weken is geobserveerd met aanvaardbare verdraagbaarheid.

Zodra de MTD is gedefinieerd, zal een uitgebreid cohort van 9 tot 12 extra patiënten (afhankelijk van of er 3 of 6 patiënten waren ingeschreven in het vorige cohort) worden ingeschreven op het MTD-dosisniveau om de veiligheid en verdraagbaarheid van dit regime verder te definiëren , en karakteriseer de farmacokinetiek van ON 01910.Na alleen en na gemcitabine, en voer een tumorbiomarkeronderzoek uit.