Bezpieczeństwo 24-godzinnego wlewu ON 01910.Na w skojarzeniu z gemcytabiną w zaawansowanych guzach litych

Kolejność infuzji będzie następująca: najpierw gemcytabina, a następnie ON 01910.Na (jedynym wyjątkiem jest pierwsza infuzja dla pacjentów poddawanych próbkom farmakokinetycznym; przy tej okazji infuzja ON 01910.Na zostanie podana jako pierwsza). Dawka gemcytabiny zostanie ustalona na 1000 mg/m2 i.v. jako 30-minutowy wlew w dniach 1, 8 i 15 co 28 dni. Zgodnie z poprawką 2 dawka początkowa ON 01910.Na wynosi 250 mg/m2 w 24-godzinnym wlewie dożylnym (i.v.) w dniach 1, 8 i 15 28-dniowego kursu. Dawka ON 01910.Na będzie zwiększana w kolejnych kohortach (poziom dawki (DL) 1 = 250 mg/m2, DL 2 = 650 mg/m2, DL 3 = 1050 mg/m2, DL 4 = 1350 mg/ m2) nowych pacjentów. Kurs definiuje się jako 4 tygodnie. Toksyczność zostanie oceniona zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi dotyczącymi zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (NCI CTCAE v3.0). Co najmniej trzech nowych pacjentów będzie leczonych każdym poziomem dawki z co najmniej 1-tygodniowym odstępem między dawkowaniem pierwszego i pozostałych pacjentów w każdej kohorcie nowej dawki. W wyjątkowych okolicznościach (np. w przypadku gdy w kohorcie dostępne jest jedno miejsce i przebadano dwóch kwalifikujących się pacjentów), Sponsor może zezwolić czterem pacjentom na wejście do kohorty (lub siedmiu pacjentów na wejście do rozszerzonej kohorty). DL -1A (ON 01910.Na = 125 mg/m2) jest ustawiany w przypadku, gdy wymagana jest deeskalacja dawki z dawką początkową z powodu toksyczności związanej z ON 01910.Na. DL-1A gemcytabina = 750 mg/m2 i DL-1B na 500 mg/m2 są ustalone w przypadku, gdy wymagana jest deeskalacja dawki początkowej i kolejnych dawek z powodu toksyczności związanej z gemcytabiną. Jeśli DLT nie zostanie zaobserwowane u pierwszych trzech pacjentów, wówczas dawka ON 01910.Na zostanie zwiększona do następnego poziomu. Jeśli DLT wystąpi u któregokolwiek z pierwszych trzech nowych pacjentów w pierwszym kursie, co najmniej trzech dodatkowych nowych pacjentów zostanie poddanych leczeniu. Jeśli nie napotka się dalszego DLT, nastąpi eskalacja dawki. Alternatywnie, jeśli DLT zostanie stwierdzone u jednego lub więcej z trzech dodatkowych pacjentów, eskalacja dawki zostanie zakończona, a MTD zostanie zdefiniowane jako najwyższy poziom dawki, przy którym żaden z pierwszych trzech pacjentów lub nie więcej niż jeden z sześciu pacjentów doświadczył DLT w kurs 1. Wszyscy pacjenci otrzymujący dawki przekraczające potwierdzoną MTD otrzymają dawkę zmniejszoną do MTD; nawet jeśli pozornie tolerują obecną dawkę. Dozwolone będzie zwiększanie dawki ON 01910.Na wewnątrz pacjenta. Nie będzie ograniczeń co do liczby kursów, które można podać pacjentowi, który zarówno toleruje terapię, jak i odnosi z niej korzyści.

Zwiększenie do następnego poziomu dawki nastąpi dopiero po tym, jak trzeci pacjent podlegający ocenie (lub szósty, jeśli rozszerzona kohorta) będzie obserwowany na poprzednim poziomie dawki przez 4 tygodnie. Decyzje dotyczące eskalacji dawki będą podejmowane przez kohortową komisję kontrolną (CRC). Zwiększenie dawki ON 01910.Na wewnątrz pacjenta będzie dozwolone po zaobserwowaniu przez 4 tygodnie trzeciego pacjenta podlegającego ocenie na kolejnym poziomie dawki z akceptowalną tolerancją.

Po zdefiniowaniu MTD rozszerzona kohorta od 9 do 12 dodatkowych pacjentów (w zależności od tego, czy 3 lub 6 pacjentów zostało włączonych do poprzedniej kohorty) zostanie włączona na poziomie dawki MTD w celu dalszego określenia bezpieczeństwa i tolerancji tego schematu i scharakteryzować farmakokinetykę ON 01910.Na samego i po gemcytabinie oraz przeprowadzić badanie biomarkerów nowotworowych.