Sicherheit der 24-Stunden-Infusion von ON 01910.Na in Kombination mit Gemcitabin bei fortgeschrittenen soliden Tumoren

Die Infusionsreihenfolge lautet zuerst Gemcitabin, unmittelbar gefolgt von ON 01910.Na (mit der einzigen Ausnahme ist die erste Infusion für Patienten, die sich einer PK-Probenahme unterziehen; bei dieser Gelegenheit wird die ON 01910.Na-Infusion zuerst verabreicht). Die Gemcitabin-Dosis wird auf 1000 mg/m2 i.v. festgelegt. als 30-minütige Infusion an den Tagen 1, 8 und 15 alle 28 Tage. Ab Änderung 2 beträgt die Anfangsdosis von ON 01910.Na 250 mg/m2 als 24-stündige intravenöse (i.v.) Infusion an den Tagen 1, 8 und 15 einer 28-tägigen Kur. Die Dosis von ON 01910.Na wird in aufeinanderfolgenden Kohorten schrittweise erhöht (Dosisstufe (DL) 1 = 250 mg/m2, DL 2 = 650 mg/m2, DL 3 = 1050 mg/m2, DL 4 = 1350 mg/m2). m2) neuer Patienten. Die Dauer eines Kurses beträgt 4 Wochen. Die Toxizität wird gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v3.0) des National Cancer Institute bewertet. Mindestens drei neue Patienten werden mit jeder Dosisstufe behandelt, wobei zwischen der Dosierung des ersten und der verbleibenden Patienten in jeder neuen Dosiskohorte ein Abstand von mindestens einer Woche eingehalten werden muss. In Ausnahmefällen (z.B. wenn in einer Kohorte ein Platz verfügbar ist und zwei geeignete Patienten untersucht wurden), kann der Sponsor vier Patienten die Aufnahme in eine Kohorte gestatten (oder sieben Patienten die Aufnahme in eine erweiterte Kohorte). Ein DL -1A (ON 01910.Na = 125 mg/m2) wird festgelegt, falls aufgrund der mit ON 01910.Na verbundenen Toxizität eine Dosisdeeskalation mit der Anfangsdosis erforderlich ist. Ein DL-1A-Gemcitabin = 750 mg/m2 und ein DL-1B-Wert von 500 mg/m2 werden für den Fall festgelegt, dass aufgrund der Gemcitabin-bedingten Toxizität eine Dosisdeeskalation bei der Anfangs- und Folgedosis erforderlich ist. Wenn bei den ersten drei Patienten keine DLT beobachtet wird, wird die Dosis von ON 01910.Na auf die nächste Stufe erhöht. Wenn bei einem der ersten drei neuen Patienten im ersten Kurs eine DLT auftritt, werden mindestens drei weitere neue Patienten behandelt. Wenn keine weitere DLT auftritt, wird die Dosiserhöhung fortgesetzt. Wenn alternativ bei einem oder mehreren der drei weiteren Patienten eine DLT festgestellt wird, wird die Dosissteigerung beendet und die MTD wird als die höchste Dosisstufe definiert, bei der bei keinem der ersten drei Patienten oder bei nicht mehr als einem von sechs Patienten eine DLT auftrat Kurs 1. Bei allen Patienten, die Dosen erhalten, die die bestätigte MTD überschreiten, wird die Dosis auf die MTD reduziert; auch wenn sie offenbar ihre aktuelle Dosis vertragen. Eine Dosissteigerung von ON 01910.Na innerhalb des Patienten ist zulässig. Es gibt keine Begrenzung für die Anzahl der Kurse, die einem Patienten verabreicht werden können, der die Therapie sowohl verträgt als auch davon profitiert.

Eine Eskalation auf die nächste Dosisstufe erfolgt erst, nachdem der dritte auswertbare Patient (oder der sechste, wenn es sich um eine erweiterte Kohorte handelt) 4 Wochen lang mit der vorherigen Dosisstufe beobachtet wurde. Entscheidungen zur Dosissteigerung werden von einem Kohortenprüfungsausschuss (CRC) getroffen. Eine intrapatiente Dosissteigerung von ON 01910.Na ist zulässig, nachdem der dritte auswertbare Patient mit der nächsten Dosisstufe 4 Wochen lang bei akzeptabler Verträglichkeit beobachtet wurde.

Sobald die MTD definiert wurde, wird eine erweiterte Kohorte von 9 bis 12 zusätzlichen Patienten (je nachdem, ob 3 oder 6 Patienten in die vorherige Kohorte aufgenommen wurden) mit der MTD-Dosisstufe aufgenommen, um die Sicherheit und Verträglichkeit dieses Regimes weiter zu definieren und charakterisieren die Pharmakokinetik von ON 01910.Na allein und nach Gemcitabin und führen eine Tumor-Biomarker-Studie durch.