Segurança da Infusão de 24 horas de ON 01910.Na em Combinação com Gemcitabina em Tumores Sólidos Avançados

A ordem de infusão será gemcitabina primeiro, seguida imediatamente por ON 01910.Na (com a única exceção sendo a primeira infusão para aqueles pacientes submetidos à amostragem PK; onde a infusão ON 01910.Na será dada primeiro nesta ocasião). A dose de gemcitabina será fixada em 1000 mg/m2 i.v. como uma infusão de 30 minutos nos dias 1, 8 e 15 a cada 28 dias. A partir da Emenda 2, a dose inicial de ON 01910.Na é de 250 mg/m2 em infusão intravenosa (i.v.) de 24 horas nos dias 1, 8 e 15 de um curso de 28 dias. A dose de ON 01910.Na será aumentada em incrementos em coortes sucessivas (nível de dose (DL) 1 = 250 mg/m2, DL 2 = 650 mg/m2, DL 3 = 1050 mg/m2, DL 4 = 1350 mg/ m2) de novos pacientes. Um curso é definido como 4 semanas de duração. A toxicidade será classificada de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v3.0). Um mínimo de três novos pacientes serão tratados em cada nível de dose com um intervalo mínimo de 1 semana entre a dosagem do primeiro e dos demais pacientes em cada nova coorte de dose. Em circunstâncias excepcionais (por ex. onde houver uma vaga disponível em uma coorte e dois pacientes elegíveis tiverem sido rastreados), o Patrocinador pode permitir que quatro pacientes entrem em uma coorte (ou sete pacientes entrem em uma coorte expandida). Um DL -1A (ON 01910.Na = 125 mg/m2) é definido no caso de descalonamento da dose ser necessário com a dose inicial devido à toxicidade relacionada ao ON 01910.Na. Um DL -1A gencitabina = 750 mg/m2 e DL - 1B a 500 mg/m2 são definidos caso seja necessário o descalonamento da dose com as doses iniciais e subsequentes devido à toxicidade relacionada à gencitabina. Se DLT não for observado nos três primeiros pacientes, a dose de ON 01910.Na será aumentada para o próximo nível. Se DLT ocorrer em qualquer um dos primeiros três novos pacientes no primeiro curso, pelo menos três novos pacientes adicionais serão tratados. Se nenhum DLT adicional for encontrado, o escalonamento da dose prosseguirá. Como alternativa, se DLT for observado em um ou mais dos três pacientes adicionais, o escalonamento da dose será interrompido e o MTD será definido como o nível de dose mais alto no qual nenhum dos três primeiros pacientes ou não mais do que um dos seis pacientes apresentou DLT em curso 1. Todos os pacientes que recebem doses superiores ao MTD confirmado terão sua dose reduzida ao MTD; mesmo que aparentemente tolerando sua dose atual. O aumento da dose intrapaciente de ON 01910.Na será permitido. Não haverá limite para o número de ciclos que podem ser administrados a um paciente que está tolerando e se beneficiando da terapia.

O escalonamento para o próximo nível de dose ocorrerá somente após o terceiro paciente avaliável (ou sexto, se uma coorte expandida), no nível de dose anterior for observado por 4 semanas. As decisões de escalonamento de dose serão feitas por um Comitê de Revisão de Coorte (CRC). O escalonamento da dose intrapaciente de ON 01910.Na será permitido após o terceiro paciente avaliável no próximo nível de dose ter sido observado por 4 semanas com tolerabilidade aceitável.

Uma vez definido o MTD, uma coorte expandida de 9 a 12 pacientes adicionais (dependendo se 3 ou 6 pacientes foram inscritos no coorte anterior) será incluída no nível de dose de MTD para definir melhor a segurança e tolerabilidade deste regime , e caracterizar a farmacocinética de ON 01910.Na sozinho e após gencitabina, e realizar um estudo de biomarcador tumoral.