Eplerenonin vaikutus endoteelin toimintaan metabolisessa oireyhtymässä (MetSyn)

Potilailla, joilla on metabolinen oireyhtymä (MetSyn), on suurempi riski sydän- ja verisuoniperäiseen kuolleisuuteen ja sairastumiseen.

Tämä kohonnut kardiovaskulaarinen riski johtuu aineenvaihdunnan häiriöistä, kuten heikentyneestä glukoositoleranssista tai diabeteksesta ja dyslipidemiasta, vatsan liikalihavuudesta ja valtimoverenpaineesta, jotka edistävät oksidatiivista stressiä ja tulehdusta ja yhdessä aiheuttavat aterogeenisen ympäristön. MetSyn on nyt vakiintunut kardiovaskulaarinen riskitekijä, ja MetSynin esiintyvyys ja ilmaantuvuus länsimaissa kasvavat jatkuvasti 19,8 prosentin esiintyvyydellä Saksassa 4.

Aldosteroni syntetisoituu pääasiassa lisämunuaisissa. Lisäksi paikallista aldosteronisynteesiä on löydetty sydämestä ja verisuonistosta, ja aldosteronisynteesiä rasvasoluissa käsitellään. Aldosteroni vaikuttaa mineralokortikoidireseptorin (MR) kautta. Hyvin kuvatun MR:n lisäksi munuaisen distaalisessa tubuluksessa MR on havaittu myös muissa elimissä, kuten verisuonistossa, ja parakriinista toimintatapaa käsitellään. Äskettäin on kuvattu, että MR voi aktivoitua aldosteronista riippumatta hypertensiivisillä ja liikalihavilla rotilla 1. Aldosteronin edistämiä elinvaurioita esiintyy pääasiassa sydän- ja verisuonijärjestelmässä ja munuaisissa. Tulehdukset ja eri tekijöiden aktivaatio edistävät fibroblastien kasvua ja matriisin tuotantoa, mikä johtaa sydänlihasfibroosiin, verisuonten uusiutumiseen ja munuaisfibroosiin. Aldosteroni näyttää olevan osallisena tämän prosessin kaikissa vaiheissa reaktiivisten happilajien synteesin, tulehduksen ja kasvutekijöiden, kuten TGF-beetan ja sidekudoksen kasvutekijän, induktion kautta. Yhdessä aldosteroni - MetSyninä - on itsenäinen kardiovaskulaarinen riskitekijä 5.

MetSyn ja aldosteroni ovat kardiovaskulaarisia riskitekijöitä, ja on erittäin tärkeää huomata, että MetSynin ja aldosteronin välillä on yhteys. Kliinisissä tutkimuksissa osoitettiin selvästi, että reniini ja aldosteroni ovat kohonneet potilailla, joilla on MetSyn. Samanlaisia ​​tuloksia on saatu eläinkokeissa, joissa liikalihavuuden aiheuttama hypertensio nosti reniini- ja aldosteronitasoja 7-9. Poikkileikkaustutkimuksessa, johon osallistui 397 osallistujaa, analysoitiin aldosteronin vaikutusta hypertension puhkeamiseen ja MetSyniin. Tässä tutkimuksessa verenpaine yhdistettiin aldosteronitasoihin ja aldosteroni korreloi vyötärön ympärysmitan, insuliinin, HOMA-indeksin ja epäsuotuisan lipidiprofiilin kanssa 10.

Muut poikkileikkaustutkimukset osoittavat suoran korrelaation aldosteronitasojen ja heikentyneen glukoosiaineenvaihdunnan välillä potilailla, joilla on MetSyn 10;11 ja ilman sitä. Yhdessä aldosteroni vaikuttaa MetSynin olennaisiin parametreihin. Sattumalta MetSynin parametrit stimuloivat lisääntynyttä aldosteronisynteesiä, eli viskeraalisia rasvasoluja 12.

Laajamittaisissa kliinisissä tutkimuksissa - RALES, EPHESUS, 4E 2;3;13 - MR:n estäminen on osoittautunut hyödylliseksi potilailla, joilla on kongestiivinen sydämen vajaatoiminta ja sydäninfarktin jälkeinen, ja tämä tulos on vahvistettu diabeetikoilla, joilla tiedetään olevan lisääntynyt kardiovaskulaarinen riski. Lisäksi näillä diabeetikoilla oli merkittävästi vähemmän hypoglykemiakohtauksia, mikä viittaa MR-eston ja glukoosiaineenvaihdunnan yhteyteen. Huolimatta lupaavista tiedoista MR-estämisestä kardiovaskulaarista kuolleisuutta ja sairastavuutta, MR-eston vaikutuksesta metabolisiin, endokriinisiin ja tulehdusparametreihin MetSyn-potilailla, jotka eivät vielä ole kärsineet kardiovaskulaarisista tapahtumista, on vain hyvin vähän tietoa.

1. Nagase M, Fujita T. Mineralokortikoidireseptorin aktivaatio liikalihavuuden verenpaineessa. Hypertens Res 2009;
2. Pitt B, Reichek N, Willenbrock R et ai. Eplerenonin, enalapriilin ja eplerenonin/enalapriilin vaikutukset potilailla, joilla on essentiaalinen hypertensio ja vasemman kammion hypertrofia: 4E-vasemman kammion hypertrofiatutkimus. levikki 2003; 108: 1831-1838
3. Pitt B, Williams G, Remme W et ai. EPHESUS-tutkimus: eplerenoni potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta, joka johtuu systolisesta toimintahäiriöstä, joka vaikeuttaa akuuttia sydäninfarktia. Eplerenonin post-AMI-sydämen vajaatoiminnan tehokkuus ja selviytymistutkimus. Cardiovasc Drugs Ther 2001; 15: 79-87
4. Moebus S, Hanisch J, Bramlage P et ai. Metabolisen oireyhtymän esiintyvyyden alueelliset erot perusterveydenhuollon käytännöissä Saksassa. Deutsches Ärzteblatt 12, 208-212. 21.3.2008.
5. Milliez P, Girerd X, Plouin PF, Blacher J, Safar ME, Mourad JJ. Todisteita kardiovaskulaaristen tapahtumien lisääntymisestä potilailla, joilla on primaarinen aldosteronismi. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 1243-1248
6. Egan BM, Papademetriou V, Wofford M et ai. Metabolinen oireyhtymä ja insuliiniresistenssi TROPHY-alatutkimuksessa: vastakkaiset näkemykset potilaista, joilla on korkea normaali verenpaine. Am J Hypertens 2005; 18: 3-12
7. Carroll JF, King JW, Cohen JS. Hydralatsiini verenpainetta alentavana hoitona liikalihavuuteen liittyvässä verenpaineessa. Int J Obes Relat Metab Disord 2004; 28: 384-390
8. Carroll JF, Dwyer TM, Grady AW et ai. Hypertensio, sydämen hypertrofia ja neurohumoraalinen aktiivisuus uudessa lihavuuden eläinmallissa. Am J. Physiol 1996; 271: H373-H378
9. de Paula RB, da Silva AA, Hall JE. Aldosteroniantagonismi heikentää liikalihavuuden aiheuttamaa hypertensiota ja glomerulusten hyperfiltraatiota. Hypertensio 2004; 43: 41-47
10. Kidambi S, Kotchen JM, Grim CE et ai. Lisämunuaisen steroidien yhteys verenpainetautiin ja metaboliseen oireyhtymään mustilla. Hypertensio 2007; 49: 704-711
11. Goodfriend TL, Egan B, Stepniakowski K, Ball DL. Plasman aldosteronin, korkeatiheyksisen lipoproteiinikolesterolin ja insuliinin väliset suhteet ihmisillä. Hypertension 1995; 25: 30-36
12. Ehrhart-Bornstein M, Arakelyan K, Krug AW, Scherbaum WA, Bornstein SR. Rasvasolut voivat olla liikalihavuuden ja verenpaineen linkki: ihmisen adipogeeniset tekijät stimuloivat aldosteronin eritystä lisämunuaiskuoren soluista. Endocr Res 2004; 30: 865-870
13. Pitt D. ACE-estäjän yhteishoito sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla: perustelut Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES) -tutkimukselle. Eur Heart J 1995; 16 Suppl N: 107-110
14. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN et ai. Viimeaikaisten kliinisten tutkimusten vaikutukset kansallisen kolesterolikasvatusohjelman aikuisten hoitopaneelin III ohjeisiin. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 720-732
15. Raff U, Schmidt BMW, Schwab J, Achenbach S, Bär I, Schmieder RE. Aldosteronin läpimurron korkea ilmaantuvuus hoitoresistentissä verenpaineessa. Journal of Hypertension Suppl. 2009.
16. Schmidt BMW, Raff U, Schwab J, Bär I, Schmieder RE. Eplerenoni pieninä annoksina indusoi vasemman kammion hyprtrofian regressiota resistentissä verenpaineessa. JASN Suppl. 2008.
17. Schmidt BM, Sammer U, Fleischmann I, Schlaich M, Delles C, Schmieder RE. Aldosteronin nopeat ei-genomiset vaikutukset munuaisten verisuoniin ihmisillä. Hypertensio 2006; 47: 650-655