Effect van eplerenon op de endotheliale functie bij het metabool syndroom (MetSyn)

Patiënten met het metabool syndroom (MetSyn) lopen een verhoogd risico op cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit.

Dit verhoogde cardiovasculaire risico wordt toegeschreven aan metabole ontregelingen zoals verminderde glucosetolerantie of diabetes mellitus en dyslipidemie, abdominale obesitas en arteriële hypertensie, die oxidatieve stress en ontsteking bevorderen en samen een atherogene omgeving veroorzaken. MetSyn is nu een gevestigde cardiovasculaire risicofactor en de prevalentie en incidentie van MetSyn in de westerse wereld stijgen voortdurend met een prevalentie van 19,8 procent in Duitsland 4.

Aldosteron wordt voornamelijk gesynthetiseerd in de bijnieren. Daarnaast is lokale aldosteronsynthese in het hart en de bloedvaten gevonden en wordt de aldosteronsynthese in adipocyten besproken. Aldosteron oefent zijn effecten uit via de mineralocorticoïdreceptor (MR). Naast de goed beschreven MR in de distale tubulus van de nier zijn er ook MR gedetecteerd in andere organen zoals het vaatstelsel en wordt een paracrien werkingsmechanisme besproken. Onlangs is beschreven dat MR onafhankelijk van aldosteron kan worden geactiveerd bij hypertensieve en zwaarlijvige ratten 1. Door aldosteron bevorderde eindorgaanschade wordt voornamelijk aangetroffen in het cardiovasculaire systeem en de nieren. Ontsteking en activering van verschillende factoren bevordert de groei van fibroblasten en matrixproductie, wat resulteert in myocardiale fibrose, vasculaire remodellering en nierfibrose. Aldosteron lijkt bij alle stappen van dit proces betrokken te zijn door synthese van reactieve zuurstofspecies, inductie van ontsteking en groeifactoren zoals TGF-Beta en bindweefselgroeifactor. Samengenomen is aldosteron - zoals de MetSyn - een onafhankelijke cardiovasculaire risicofactor 5.

MetSyn en aldosteron zijn cardiovasculaire risicofactoren en het is van cruciaal belang op te merken dat er een verband bestaat tussen MetSyn en aldosteron. In klinische onderzoeken is duidelijk aangetoond dat renine en aldosteron bij patiënten met MetSyn verhoogd zijn 6. Soortgelijke resultaten zijn verkregen in dierstudies waarbij door obesitas veroorzaakte arteriële hypertensie verhoogde renine- en aldosteronspiegels 7-9. In een cross-sectionele studie met 397 deelnemers werd de impact van aldosteron op het ontstaan ​​van arteriële hypertensie en MetSyn geanalyseerd. In deze studie was bloeddruk geassocieerd met aldosteronspiegels en was aldosteron gecorreleerd met middelomtrek, insuline, HOMA-index en een ongunstig lipidenprofiel 10.

Andere cross-sectionele onderzoeken laten een directe correlatie zien tussen aldosteronspiegels en een verstoord glucosemetabolisme bij patiënten met en zonder de MetSyn 10;11. Alles bij elkaar genomen beïnvloedt aldosteron essentiële parameters van de MetSyn. Toevallig zijn parameters van de MetSyn een stimulans voor een verhoogde aldosteronsynthese, d.w.z. viscerale adipocyten 12.

In grootschalige klinische onderzoeken - RALES, EPHESUS, 4E 2;3;13 - is remming van MR gunstig gebleken bij patiënten met congestief hartfalen en na een myocardinfarct en dit resultaat is bevestigd voor diabetespatiënten, waarvan bekend is dat ze een verhoogd cardiovasculair risico. Bovendien hadden deze diabetespatiënten significant minder hypoglykemische episodes, wat wijst op een verband tussen MR-remming en glucosemetabolisme. Ondanks de veelbelovende gegevens van MR-remming op cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit zijn er slechts zeer beperkte gegevens over de impact van MR-remming op metabole, endocriene en inflammatoire parameters bij patiënten met MetSyn, die nog geen cardiovasculaire gebeurtenissen hebben gehad.

1. Nagase M, Fujita T. Mineralocorticoïde receptoractivering bij hypertensie bij obesitas. Hypertens Res 2009;
2. Pitt B, Reichek N, Willenbrock R et al. Effecten van eplerenon, enalapril en eplerenon/enalapril bij patiënten met essentiële hypertensie en linkerventrikelhypertrofie: het 4E-onderzoek naar linkerventrikelhypertrofie. Oplage 2003; 108: 1831-1838
3. Pitt B, Williams G, Remme W et al. De EPHESUS-studie: eplerenon bij patiënten met hartfalen als gevolg van systolische disfunctie die een acuut myocardinfarct compliceert. Onderzoek naar werkzaamheid en overleving van eplerenon na AMI bij hartfalen. Cardiovasc Geneesmiddelen Er 2001; 15: 79-87
4. Moebus S, Hanisch J, Bramlage P et al. Regionale verschillen in de prevalentie van het metabool syndroom in eerstelijnszorgpraktijken in Duitsland. Deutsches Ärzteblatt 12, 208-212. 21-3-2008.
5. Milliez P, Girerd X, Plouin PF, Blacher J, Safar ME, Mourad JJ. Bewijs voor een verhoogd aantal cardiovasculaire gebeurtenissen bij patiënten met primair aldosteronisme. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 1243-1248
6. Egan BM, Papademetriou V, Wofford M et al. Metabool syndroom en insulineresistentie in de TROPHY-substudie: tegenstrijdige opvattingen bij patiënten met een hoge normale bloeddruk. Am J Hypertens 2005; 18: 3-12
7. Carroll JF, Koning JW, Cohen JS. Hydralazine als antihypertensieve therapie bij aan obesitas gerelateerde hypertensie. Int J Obes Relat Metab Disord 2004; 28: 384-390
8. Carroll JF, Dwyer TM, Grady AW et al. Hypertensie, cardiale hypertrofie en neurohumorale activiteit in een nieuw diermodel van obesitas. Am J Physiol 1996; 271: H373-H378
9. de Paula RB, da Silva AA, hal JE. Aldosteron-antagonisme verzwakt door obesitas veroorzaakte hypertensie en glomerulaire hyperfiltratie. Hypertensie 2004; 43: 41-47
10. Kidambi S, Kotchen JM, Grim CE et al. Associatie van bijniersteroïden met hypertensie en het metabool syndroom bij zwarten. Hypertensie 2007; 49: 704-711
11. Goodfriend TL, Egan B, Stepniakowski K, Ball DL. Relaties tussen plasma-aldosteron, lipoproteïne-cholesterol met hoge dichtheid en insuline bij mensen. Hypertensie 1995; 25: 30-36
12. Ehrhart-Bornstein M, Arakelyan K, Krug AW, Scherbaum WA, Bornstein SR. Vetcellen kunnen de link zijn tussen obesitas en hypertensie: menselijke adipogene factoren stimuleren de secretie van aldosteron door adrenocorticale cellen. Endocr Res 2004; 30: 865-870
13. Pitt D. ACE-remmer co-therapie bij patiënten met hartfalen: grondgedachte voor de gerandomiseerde Aldactone Evaluation Study (RALES). Eurhart J 1995; 16 Suppl N: 107-110
14. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN et al. Implicaties van recente klinische onderzoeken voor de richtlijnen van het National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 720-732
15. Raff U, Schmidt BMW, Schwab J, Achenbach S, Bär I, Schmieder RE. Hoge incidentie van doorbraak van aldosteron bij therapieresistente hypertensie. Journal of Hypertensie Suppl. 2009.
16. Schmidt BMW, Raff U, Schwab J, Bär I, Schmieder RE. Eplerenon veroorzaakt bij een lage dosis regressie van linkerventrikelhyprtrofie bij resistente hypertensie. JASN Toevoer. 2008.
17. Schmidt BM, Sammer U, Fleischmann I, Schlaich M, Delles C, Schmieder RE. Snelle niet-genomische effecten van aldosteron op de niervasculatuur bij mensen. Hypertensie 2006; 47: 650-655