Effekt av Eplerenon på endotelfunksjon i metabolsk syndrom (MetSyn)

Pasienter med metabolsk syndrom (MetSyn) har økt risiko for kardiovaskulær dødelighet og sykelighet.

Denne økte kardiovaskulære risikoen tilskrives metabolske dysreguleringer som nedsatt glukosetoleranse eller diabetes mellitus og dyslipidemi, abdominal fedme og arteriell hypertensjon, som fremmer oksidativt stress og betennelse og sammen forårsaker et aterogent miljø. MetSyn er nå en veletablert kardiovaskulær risikofaktor og prevalens og forekomst av MetSyn i den vestlige verden øker stadig med 19,8 prosent prevalens i Tyskland 4.

Aldosteron syntetiseres hovedsakelig i binyrene. I tillegg er det funnet lokal aldosteronsyntese i hjerte og kar og aldosteronsyntese i adipocytter omtales. Aldosteron utøver sine effekter via mineralokortikoidreseptoren (MR). I tillegg til den godt beskrevne MR i distale tubulus i nyrene har MR også blitt påvist i andre organer som vaskulaturen og en parakrin virkemåte er diskutert. Nylig har det blitt beskrevet at MR kan aktiveres uavhengig av aldosteron hos hypertensive og overvektige rotter 1. Aldosteron fremmet endeorganskade finnes hovedsakelig i kardiovaskulærsystemet og nyrene. Betennelse og aktivering av ulike faktorer fremmer fibroblastvekst og matriseproduksjon, noe som resulterer i myokardfibrose, vaskulær remodellering og nyrefibrose. Aldosteron ser ut til å være involvert i alle trinn i denne prosessen ved syntese av reaktive oksygenarter, induksjon av betennelse og vekstfaktorer som TGF-Beta og bindevevsvekstfaktor. Sammenlagt er aldosteron - som MetSyn - en uavhengig kardiovaskulær risikofaktor 5.

MetSyn og aldosteron er kardiovaskulære risikofaktorer og det er av avgjørende betydning å merke seg at det er en sammenheng mellom MetSyn og aldosteron. I kliniske studier ble det tydelig vist at Renin og Aldosteron hos pasienter med MetSyn er forhøyet 6. Lignende resultater er oppnådd i dyrestudier hvor fedme indusert arteriell hypertensjon økte renin- og aldosteronnivåene 7-9. I en tverrsnittsstudie med 397 deltakere ble virkningen av aldosteron på utbruddet av arteriell hypertensjon og MetSyn analysert. I denne studien var blodtrykket assosiert med aldosteronnivåer og aldosteron var korrelert med midjeomkrets, insulin, HOMA-indeks og en ugunstig lipidprofil 10.

Andre tverrsnittsstudier viser en direkte korrelasjon av aldosteronnivåer og nedsatt glukosemetabolisme hos pasienter med og uten MetSyn 10;11. Til sammen påvirker aldosteron essensielle parametere for MetSyn. Tilfeldigvis er parametere til MetSyn stimulans for økt aldosteronsyntese, dvs. viscerale adipocytter 12.

I store kliniske studier - RALES, EPHESUS, 4E 2;3;13 - har hemming av MR vist seg å være fordelaktig hos pasienter med kongestiv hjertesvikt og post myokardinfarkt, og dette resultatet er bekreftet for diabetikere som er kjent for å ha økt kardiovaskulær risiko. I tillegg hadde disse diabetespasientene signifikant færre hypoglykemiske episoder, noe som indikerer en sammenheng mellom MR-hemming og glukosemetabolisme. Til tross for lovende data om MR-hemming på kardiovaskulær dødelighet og sykelighet er det bare svært begrensede data om virkningen av MR-hemming på metabolske, endokrine og inflammatoriske parametere hos pasienter med MetSyn, som ennå ikke har lidd av kardiovaskulære hendelser.

1. Nagase M, Fujita T. Mineralokortikoidreseptoraktivering ved fedmehypertensjon. Hypertens Res 2009;
2. Pitt B, Reichek N, Willenbrock R et al. Effekter av eplerenon, enalapril og eplerenon/enalapril hos pasienter med essensiell hypertensjon og venstre ventrikkelhypertrofi: 4E-venstre ventrikkelhypertrofistudien. Opplag 2003; 108: 1831-1838
3. Pitt B, Williams G, Remme W et al. EPHESUS-studien: eplerenon hos pasienter med hjertesvikt på grunn av systolisk dysfunksjon som kompliserer akutt hjerteinfarkt. Eplerenon Post-AMI hjertesvikt, effekt og overlevelsesstudie. Cardiovasc Drugs Ther 2001; 15:79-87
4. Moebus S, Hanisch J, Bramlage P et al. Regionale forskjeller i prevalensen av det metabolske syndromet i primærhelsetjenesten i Tyskland. Deutsches Ärzteblatt 12, 208-212. 21-3-2008.
5. Milliez P, Girerd X, Plouin PF, Blacher J, Safar ME, Mourad JJ. Bevis for økt frekvens av kardiovaskulære hendelser hos pasienter med primær aldosteronisme. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 1243-1248
6. Egan BM, Papademetriou V, Wofford M et al. Metabolsk syndrom og insulinresistens i TROPHY-understudien: kontrasterende synspunkter hos pasienter med høyt normalt blodtrykk. Am J Hypertens 2005; 18:3-12
7. Carroll JF, King JW, Cohen JS. Hydralazin som antihypertensiv terapi ved fedmerelatert hypertensjon. Int J Obes Relat Metab Disord 2004; 28: 384-390
8. Carroll JF, Dwyer TM, Grady AW et al. Hypertensjon, hjertehypertrofi og nevrohumoral aktivitet i en ny dyremodell for fedme. Am J Physiol 1996; 271: H373-H378
9. de Paula RB, da Silva AA, Hall JE. Aldosteronantagonisme demper fedmeindusert hypertensjon og glomerulær hyperfiltrering. Hypertensjon 2004; 43: 41-47
10. Kidambi S, Kotchen JM, Grim CE et al. Forening av binyresteroider med hypertensjon og metabolsk syndrom hos svarte. Hypertensjon 2007; 49: 704-711
11. Goodfriend TL, Egan B, Stepniakowski K, Ball DL. Forhold mellom plasmaaldosteron, høydensitetslipoproteinkolesterol og insulin hos mennesker. Hypertensjon 1995; 25:30-36
12. Ehrhart-Bornstein M, Arakelyan K, Krug AW, Scherbaum WA, Bornstein SR. Fettceller kan være koblingen mellom fedme og hypertensjon: humane adipogene faktorer stimulerer aldosteronsekresjon fra binyrebarkceller. Endocr Res 2004; 30: 865-870
13. Pitt D. ACE-hemmer ko-terapi hos pasienter med hjertesvikt: begrunnelse for Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES). Eur Heart J 1995; 16 Suppl N: 107-110
14. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN et al. Implikasjoner av nylige kliniske studier for National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Retningslinjer. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 720-732
15. Raff U, Schmidt BMW, Schwab J, Achenbach S, Bär I, Schmieder RE. Høy forekomst av aldosterongjennombrudd i terapiresistent hypertensjon. Journal of Hypertension Suppl. 2009.
16. Schmidt BMW, Raff U, Schwab J, Bär I, Schmieder RE. Eplerenon ved lav dose induserer regresjon av venstre ventrikkelhyptrofi ved resistent hypertensjon. JASN Suppl. 2008.
17. Schmidt BM, Sammer U, Fleischmann I, Schlaich M, Delles C, Schmieder RE. Raske ikke-genomiske effekter av aldosteron på nyrevaskulaturen hos mennesker. Hypertensjon 2006; 47: 650-655