Idiopaattisen nefroottisen oireyhtymän steroidihoito

Tausta Idiopaattinen nefroottinen oireyhtymä (INS) on yleisin glomerulaarinen sairaus lapsuudessa, ja sen ilmaantuvuus on 2-4 tapausta 100 000 lasta kohti. Tällä hetkellä kaikkia lapsia, joilla on INS, hoidetaan steroideilla heti alkuvaiheessa. Noin 80 % tapauksista reagoi oraaliseen kortikosteroidihoitoon, mutta 75-80 % näistä lapsista kokee pahenemisvaiheita, jotka voivat uusiutua useiden vuosien ajan. Steroidihoidon optimaalisesta kestosta ja annoksesta keskustellaan sen alkaessa ja myöhempien pahenemisvaiheiden aikana. Jokaisen potilaan haasteena on minimoida steroidihoidon mahdolliset sivuvaikutukset (hypertensio, luusairaus, Cushingin oireyhtymä, liikalihavuus, kasvun hidastuminen, kaihi ja erilaiset psykologiset, sosiaaliset ja käyttäytymishäiriöt) samalla kun saavutetaan hyvä kliininen vaste. Tämä on erityisen vaikeaa sairauden alussa, koska ei ole olemassa luotettavia indikaattoreita, joiden avulla voitaisiin tunnistaa potilaat, jotka reagoivat huonosti tai joilla on usein uusiutumista. Vuonna 2006 Cochrane Collaboration julkaisi ensimmäisen systemaattisen katsauksen kortikosteroidihoidosta lapsuuden idiopaattisen nefroottisen oireyhtymän hoidossa. He päättelivät, että lapsia, joilla on ensimmäinen steroidiherkän INS-jakso, tulisi hoitaa vähintään kolmen kuukauden ajan, jotta myöhempien uusiutumisten määrä vähenee.

Optimaalisen steroidiannoksen ja sivuvaikutusten välistä hienoa rajaa ei voida jättää huomiotta, kun otetaan huomioon joidenkin viimeaikaisten tutkimusten tulokset (suhteessa potilaisiin, joilla on krooninen tulehduksellinen suolistosairaus tai akuuttia lymfoblastista leukemiaa sairastavia lapsia, jotka saavat pitkiä steroidihoitojaksoja). steroideihin kohdistuvien erilaisten yksittäisten vasteiden farmakogeneettinen arviointi. Kliiniset tiedot tukevat käsitystä, että steroidien sivuvaikutukset eivät ole yksinomaan annoksesta riippuvaisia, vaan ne voivat riippua perustuslaillisesta yliherkkyydestä tai resistenssistä, toisinaan tietylle kortikosteroidille spesifisesti.

Tämä monipuolinen yksilöllinen vastaus voi riippua useista tekijöistä. Kortikosteroidien aktiivisuutta välittävät vuorovaikutukset DNA:n kanssa (genominen mekanismi) tai suora vuorovaikutus solukalvojen kanssa (ei-genominen mekanismi). Genomivaikutukset ovat ylivoimaisesti tärkeimmät, ja niitä välittävät steroidien vuorovaikutukset spesifisen sytoplasmisen reseptorin (GR) kanssa. Steroidin sitoutuminen määrää reseptorin aktivoitumisen ja sen translokaation ytimessä, jossa se indusoi (transaktivaatio) tai estää (transkription häiriö) useiden säätelyproteiinien synteesiä. Transaktivaatiomekanismi on todennäköisesti vastuussa suurimmasta osasta sivuvaikutuksista (hypotalamus-hypofyysi-lisämunuaisen akselin suppressio, glaukooman ja diabeteksen synty), kun taas anti-inflammatoriset vaikutukset ovat suurimmaksi osaksi sidoksissa transkription estoon (vähennettynä). tulehdusta edistävien sytokiinien synteesi, syklinen oksigenaasi2, nitriittisynteesin indusoituvat muodot ja lopuksi Fc- ja C3-reseptorien synteesin väheneminen).

Glukokortikoidireseptorien (hGR/NR3C1) geenissä on yksittäisiä erilaisia ​​molekyylipoikkeavuuksia, joita on paljastettu: esimerkiksi hGR-geenin polymorfismien esiintyminen korreloi reseptorin yliaktiivisuuden (Bcl1 e N3635) tai glukokortikoidireseptorin suhteellisen resistenssin kanssa. (polymorfismi ER22/23EK); lisäksi 15 mutaatiota on jo tunnistettu liittyvän kortikosteroidiresistenssiin.

Nämä tosiasiat avaavat mielenkiintoisia mahdollisuuksia farmakologiselle tutkimukselle hypoteesilla, että steroidihoitoa voidaan säätää vasteena yksilön geneettiseen kokoonpanoon ja ennakoida sivuvaikutusten ilmaantumista.

TARKOITUS Tutkimuksemme tavoitteena on arvioida pitkittyneen alkukortikosteroidihoidon hyödyt ja mahdolliset haittavaikutukset neljällä Italian alueella INS:n alkuvaiheen hoidossa. Tuloksia verrataan tietoihin, jotka on saatu takautuvasti analyysistä INS-kontrolliryhmästä, jota on hoidettu lyhyellä steroidihoidolla viimeisten 3 vuoden aikana samalla alueella. Lisäksi tehdään geneettisiä tutkimuksia, joiden tavoitteena on arvioida steroidihoidon farmakogenetiikkaa ja farmakodynamiikkaa. Lopullisena tavoitteena on yksilöidä yksittäisten potilaiden hoito.

Tutkimuspopulaatio:

1. Tutkimusryhmä: 6 kk - 18-vuotiaat lapset, joilla on diagnosoitu alkuvaiheessa idiopaattinen nefroottinen oireyhtymä (proteinuria > 40 mg/m2/h tai virtsan proteiini/kreatiinisuhde > 2 mg/mg ja hypoalbuminemia < 2,5 g/dl).

   Aiheet otetaan mukaan 1. heinäkuuta 2011 30. kesäkuuta 2013 asti; kunkin kohteen seurantaa jatketaan 24 kuukautta.

2. Kontrolliryhmä: tiedot lapsista, joilla INS on alkanut tammikuun 2007 ja joulukuun 2009 välisenä aikana samalta tutkimusryhmän alueelta ja joita hoidettiin lyhyellä steroidihoidolla, analysoidaan ja verrataan retrospektiivisesti. Tiedot tallennetaan anonyymisti verkkotietokannan kautta. Kerätyt epidemiologiset, kliiniset ja terapeuttiset parametrit ovat samat kuin interventioryhmässä, lukuun ottamatta farmakogeneettisiä ja farmakodynaamisia testejä sekä käyttäytymiskyselyitä.

Kaikille tutkimusryhmän potilaille sovelletaan seuraavaa protokollaa:

Induktiohoito: prednisoni 60 mg/m2/vrk kahteen annokseen jaettuna. Potilaat, jotka saavuttavat remission 10 päivän kuluessa, jatkavat tätä annostusta 28. päivään asti, kun taas potilaat, jotka eivät saavuta remissiota 10 päivän kuluessa, jatkavat tätä annosta 42. päivään asti. Lisäksi 3. remission päivästä alkaen prednisonia annetaan yhtenä aamuannoksena.

Ylläpitoterapia:

Induktiohoidon aikana remissiovaiheessa olevien potilaiden steroideja vähennetään 16 viikon ajan:

• 40 mg/m2/alt päivä yhtenä aamuannoksena 4 viikon ajan,
• 30 mg/m2/alt päivä yhtenä aamuannoksena 2 viikon ajan,
• 22,5 mg/m2/alt vrk yhtenä aamuannoksena 2 viikon ajan,
• 15 mg/m2/alt päivä yhtenä aamuannoksena 2 viikon ajan,
• 7,5 mg/m2/alt vrk yhtenä aamuannoksena 2 viikon ajan,
• 4,5 mg/m2/alt vrk yhtenä aamuannoksena 4 viikon ajan,
• lopeta terapia. Potilaiden alaryhmälle (arviolta 100) suoritetaan farmakogeneettiset ja farmakodynaamiset tutkimukset. Farmakogeneettisessä tutkimuksessa arvioidaan geenipolymorfismien esiintymistä, jotka muuttavat toimivien reseptorien määrää ja niiden affiniteettia steroideihin (tutkitut geenit on esitetty taulukossa 3). Farmakodynaamisessa tutkimuksessa arvioidaan in vitro -vastetta steroideihin veren mononukleaarisissa soluissa: yksilöllinen herkkyys steroideille havaitaan ennen steroidihoitoa ja sen aikana ja verrataan kliiniseen vasteeseen hoidon räätälöimiseksi tulevaisuudessa.

Relapset. Relapseja hoidetaan pidennetyllä steroidihoito-ohjelmalla, joka on kuvattu pöytäkirjassa per extenso.

Potilaan seuranta:

1. Kliininen tutkimus Pituus, paino, BMI, verenpaine Vanhempien pituuden kirjaaminen (perhekohdetta varten) (alkuvaiheessa, remissio, 4., 20. viikkoa, 6, 12, 18, 24 kuukautta)

2. Biokemia (alkuvaiheessa, 4. viikko, 24 kuukautta)

   veren CBC; seerumin glykemia, urea, kreatiniini, virtsahappo, proteiinit, albumiini, kolesteroli, HDL, LDL, triglyseridit, a2globuliinit, gammaglobuliinit, PT, PTT, fibrinogeeni, anti-trombiini III°, Na, K, Cl, Ca, P, verinäyte farmakogeneettiseen ja farmakodynaamiseen tutkimukseen

   Virtsa Virtsan tutkimus. Proteinuria ja kreatininuria 24 tunnin näytteessä

3. Käyttäytymiskyselyt (alkuvaiheessa, 4., 6., 12., 24. kk)

ASEBA CBCL Achenbachin empiirisesti perustuvan arviointijärjestelmän lasten käyttäytymisen tarkistuslista.

EQ-5D-PROXY EuroQol Group (versio vanhemmille) PedsQL Pediatric Quality of Life Inventory (versio vanhemmille ja lapsille) EQ-5D-Y EuroQol Group (versio lapsille)

Seuraavat epidemiologiset ja terapeuttiset tiedot kerätään

Epidemiologiset tiedot

• Seksiä
• Ikä alkaessa
• Kausi
• Etnisyys
• Sairaalapäiviä.
• Seurannan aikana tehtyjen verikokeiden määrä

Terapeuttiset tiedot

• Aika remissioon (päiviä), uusiutumisten lukumäärä 6-12-24 kuukauden kohdalla
• Induktiohoidon aika ja kokonaisannos (mg/m2).
• Ylläpitohoidon aika ja kokonaisannos (mg/m2).
• Prednisonin kokonaisannos 2 vuoden seurannan lopussa
• Albumiini-infuusiot (g/kg/potilas)
• Albumiini-infuusioiden ja diureettien käyttö
• Prednisoniin liittyvien immunosuppressiivisten lääkkeiden lukumäärä (ja kokonaisannos mg/kg)