특발성 신증후군의 스테로이드 치료

배경 특발성 신증후군(INS)은 소아에서 가장 흔한 사구체 질환으로 소아 100,000명당 2-4명의 발병률을 보인다. 현재 INS가 있는 모든 어린이는 발병 시 스테로이드로 치료를 받습니다. 사례의 약 80%가 경구 코르티코스테로이드 요법에 반응하지만, 이 어린이의 75-80%는 수년에 걸쳐 재발할 수 있는 재발을 경험할 것입니다. 발병 및 후속 재발 동안 스테로이드 요법의 최적 기간 및 용량에 대해 논의하고 있습니다. 각 환자의 과제는 좋은 임상 반응을 달성하면서 스테로이드 요법의 잠재적인 부작용(고혈압, 골질환, 쿠싱 증후군, 비만, 성장 지연, 백내장 및 다양한 심리적, 사회적 및 행동 장애)을 최소화하는 것입니다. 반응이 좋지 않거나 빈번한 재발을 경험할 환자를 식별할 수 있는 신뢰할 수 있는 지표가 없기 때문에 질병 초기에는 특히 어렵습니다. 2006년 Cochrane Collaboration은 소아 특발성 신증후군에 대한 코르티코스테로이드 요법에 대한 최초의 체계적 검토를 발표했습니다. 그들은 스테로이드에 민감한 INS의 첫 번째 에피소드가 있는 어린이는 후속 재발률을 줄이기 위해 최소 3개월 동안 치료를 받아야 한다고 결론지었습니다.

최근 몇 가지 연구 결과(만성 염증성 장 질환 환자 또는 장기간 스테로이드 요법을 받는 급성 림프구성 백혈병 소아에 관한)의 결과를 고려할 때 스테로이드의 최적 용량과 부수적 효과 사이의 미세한 경계를 간과할 수 없습니다. 스테로이드에 대한 다양한 개별 반응의 약물유전학적 평가. 임상 데이터는 스테로이드의 부수적 효과가 전적으로 용량과 관련된 것이 아니라 때때로 특정 코르티코스테로이드에 특이적인 체질적 과민성 또는 저항성에 따라 달라질 수 있다는 개념을 뒷받침합니다.

이 다양한 개별 반응은 여러 요인에 따라 달라질 수 있습니다. 코르티코스테로이드의 활성은 DNA와의 상호작용(게놈 메커니즘) 또는 세포막과의 직접적인 상호작용(비게놈 메커니즘)에 의해 매개됩니다. 게놈 효과는 단연코 가장 중요하며 스테로이드와 특정 세포질 수용체(GR)의 상호작용에 의해 매개됩니다. 스테로이드의 결합은 수용체의 활성화와 그것이 수많은 조절 단백질의 합성을 유도(전이활성화) 또는 억제(전사 간섭)하는 핵 내에서의 전위를 결정합니다. 전이활성화의 메커니즘은 부수적 효과(시상하부-뇌하수체-부신 축의 억제, 녹내장 및 당뇨병의 발생)의 주요 부분에 책임이 있는 반면, 항염증 효과는 대부분 전사 억제(감소된 전염증성 사이토카인 합성, 사이클릭 옥시게나제2, 아질산염 합성의 유도형 합성 및 마지막으로 Fc 및 C3에 대한 수용체 합성 감소).

콩이 발견되지 않은 글루코코르티코이드 수용체(hGR/NR3C1)에 대한 유전자의 개별적인 다양한 분자 이상이 있습니다: 예를 들어 유전자 hGR의 다형성의 존재는 수용체 과다활성(Bcl1 e N3635) 또는 글루코코르티코이드 수용체의 상대적 저항과 관련이 있습니다 (다형성 ER22/23EK); 추가적인 15개의 돌연변이가 코르티코스테로이드 내성과 관련이 있는 것으로 이미 확인되었습니다.

이러한 사실은 개인의 유전적 구성에 반응하여 스테로이드 요법을 조정하고 부작용의 출현을 예측할 수 있다는 가설과 함께 약리학적 연구에 대한 흥미로운 가능성을 열어줍니다.

AIM 본 연구의 목적은 이탈리아 4개 지역에서 INS의 초기 에피소드 치료를 위해 장기간의 초기 코르티코스테로이드 요법의 이점과 잠재적인 부작용을 평가하는 것입니다. 결과는 같은 지역에서 이전 3년 동안 짧은 스테로이드 요법으로 치료받은 INS 대조군의 분석에서 후향적으로 얻은 데이터와 비교됩니다. 또한 단일 환자의 치료를 개별화하려는 궁극적인 목표로 스테로이드 치료의 약물유전학 및 약력학을 평가할 목적으로 유전자 연구를 수행할 것입니다.

연구 인구:

1. 연구 그룹: 특발성 신증후군(단백뇨 > 40mg/m2/h 또는 소변 단백질/크레아틴 비율 > 2mg/mg 및 저알부민혈증 < 2.5g/dL)의 초기 에피소드로 진단된 6개월 - 18세 어린이.

   피험자는 2011년 7월 1일부터 2013년 6월 30일까지 등록됩니다. 각 과목의 후속 조치는 24개월 동안 계속됩니다.

2. 대조군: 2007년 1월부터 2009년 12월 사이에 연구 그룹의 동일한 지역에서 발병하고 짧은 스테로이드 요법으로 치료받은 소아의 데이터를 후향적으로 분석하고 비교할 것입니다. 데이터는 온라인 데이터베이스를 통해 익명으로 기록됩니다. 수집된 역학적, 임상적, 치료적 매개변수는 약리유전학적 및 약력학적 검사와 행동 설문지를 제외하고 개입 그룹과 동일합니다.

모든 연구 그룹 환자는 다음 프로토콜을 받게 됩니다.

유도 요법: 프레드니손 60mg/m2/일 2회 분할 투여. 10일 이내에 관해에 도달한 환자는 28일까지 이 투여량을 지속하는 반면, 10일 이내에 관해에 도달하지 못한 환자는 42일까지 이 투여량을 지속합니다. 또한 관해 3일째부터 프레드니손을 아침에 단회 투여합니다.

유지 요법:

유도 요법 중 차도에 들어가는 환자는 16주 동안 스테로이드를 점감합니다.

• 4주 동안 단일 아침 용량으로 40 mg/m2/alt day,
• 30 mg/m2/alt day 아침 1회 2주 동안,
• 2주 동안 단일 아침 용량으로 22.5 mg/m2/alt day,
• 2주 동안 단일 아침 용량으로 15 mg/m2/alt day,
• 2주 동안 단일 아침 용량으로 7.5 mg/m2/alt day,
• 4주 동안 단일 아침 용량으로 4.5 mg/m2/alt day,
• 치료를 중단하십시오. 환자의 하위 그룹(100명으로 추정)은 약리유전학 및 약력학 연구를 받게 됩니다. 약리유전학적 연구는 기능하는 수용체의 수와 스테로이드에 대한 이들의 친화성을 수정하는 유전자 다형성의 존재를 평가할 것입니다(연구된 유전자는 표 3에 표시됨). 약력학 연구는 혈액 단핵 세포에서 스테로이드에 대한 체외 반응을 평가할 것입니다. 스테로이드에 대한 개인의 감수성은 스테로이드 치료 전과 치료 중에 감지되고 임상 반응과 비교하여 향후 치료를 맞춤화합니다.

재발. 재발은 확장 당 프로토콜에 설명된 추가 연장 스테로이드 요법으로 치료됩니다.

환자 모니터링:

1. 임상 검사 신장, 체중, BMI, 혈압 부모 신장 기록(가족 대상) (발병, 관해, 4주, 20주, 6, 12, 18, 24개월)

2. 생화학(발병 시, 4주차, 24개월)

   혈액 CBC; 혈청 혈당, 요소, 크레아티닌, 요산, 단백질, 알부민, 콜레스테롤, HDL, LDL, 트리글리세리드, a2글로불린, 감마글로불린, PT, PTT, 피브리노겐, 항트롬빈 III°, Na, K, Cl, Ca, P, 혈액 샘플 약리유전학 및 약력학 연구용

   소변 소변 검사. 24시간 샘플의 단백뇨 및 크레아틴뇨

3. 행동 설문지(시작, 4, 6, 12, 24개월)

ASEBA CBCL Achenbach System of Empirically Based Assessment 아동 행동 체크리스트.

EQ-5D-PROXY EuroQol Group(부모용 버전) PedsQL Pediatric Quality of Life Inventory(부모와 자녀용 버전) EQ-5D-Y EuroQol Group(어린이용 버전)

다음 역학 및 치료 데이터가 수집됩니다.

역학 데이터

• 섹스
• 발병 연령
• 계절
• 민족성
• 입원한 날들.
• 후속 조치 동안 수행된 혈액 검사의 수

치료 데이터

• 관해까지의 시간(일), 6-12-24개월에 재발 횟수
• 유도 요법의 시간 및 총 투여량(mg/m2)
• 유지 요법의 시간 및 총 투여량(mg/m2)
• 2년 추적 관찰 종료 시점의 프레드니손 총 용량
• 알부민 주입(g/kg/환자)
• 알부민 주입 및 이뇨제 사용
• 프레드니손과 관련된 면역억제제 수(및 총 용량(mg/kg))