Steroidowe leczenie idiopatycznego zespołu nerczycowego

Wstęp Idiopatyczny zespół nerczycowy (INS) jest najczęstszą chorobą kłębuszków nerkowych wieku dziecięcego, z częstością 2-4 przypadków na 100 000 dzieci. Obecnie wszystkie dzieci z INS są na początku leczone sterydami. Około 80% przypadków odpowiada na doustne leczenie kortykosteroidami, ale u 75-80% tych dzieci występują nawroty, które mogą powracać przez wiele lat. Dyskutuje się nad optymalnym czasem trwania i dawkowaniem sterydoterapii na początku i podczas kolejnych nawrotów. Wyzwaniem dla każdego pacjenta jest zminimalizowanie potencjalnych skutków ubocznych sterydoterapii (nadciśnienie, choroby kości, zespół Cushinga, otyłość, opóźnienie wzrostu, zaćma i różnorodne zaburzenia psychiczne, społeczne i behawioralne) przy jednoczesnym osiągnięciu dobrej odpowiedzi klinicznej. Jest to szczególnie trudne na początku choroby, ze względu na brak rzetelnych wskaźników pozwalających na identyfikację pacjentów, którzy będą słabo reagować lub będą doświadczać częstych nawrotów. W 2006 roku Cochrane Collaboration opublikowało pierwszy systematyczny przegląd terapii kortykosteroidami w idiopatycznym zespole nerczycowym u dzieci. Doszli do wniosku, że dzieci z pierwszym epizodem INS wrażliwego na steroidy powinny być leczone przez co najmniej trzy miesiące, aby osiągnąć zmniejszenie częstości kolejnych nawrotów.

Cienka granica między optymalną dawką sterydów a efektami ubocznymi jest nie do przeoczenia, biorąc pod uwagę wyniki niektórych ostatnich badań (dotyczących pacjentów z przewlekłymi nieswoistymi zapaleniami jelit lub dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną poddanych przedłużonym cyklom steroidoterapii) opartych na ocena farmakogenetyczna różnych indywidualnych odpowiedzi na steroidy. Dane kliniczne potwierdzają koncepcję, że uboczne działanie steroidów nie zależy wyłącznie od dawki, ale może zależeć od ogólnoustrojowej nadwrażliwości lub oporności, czasami specyficznej dla danego kortykosteroidu.

Ta zróżnicowana indywidualna reakcja może zależeć od wielu czynników. W działaniu kortykosteroidów pośredniczą interakcje z DNA (mechanizm genomowy) lub bezpośrednia interakcja z błonami komórkowymi (mechanizm niegenomowy). Efekty genomowe są zdecydowanie najważniejsze i pośredniczą w nich interakcje steroidów z określonym receptorem cytoplazmatycznym (GR). Wiązanie steroidu warunkuje aktywację receptora i jego translokację w obrębie jądra, gdzie indukuje (transaktywacja) lub hamuje (interferencja transkrypcyjna) syntezę licznych białek regulatorowych. Mechanizm transaktywacji jest prawdopodobnie odpowiedzialny za większą część skutków ubocznych (zahamowanie osi podwzgórze-przysadka-nadnercza, geneza jaskry i cukrzycy), podczas gdy działanie przeciwzapalne jest w większości związane z hamowaniem transkrypcji (ze zmniejszonym synteza cytokin prozapalnych, cyklicznej oksygenazy2, indukowalne formy syntezy azotynów i wreszcie zmniejszenie syntezy receptorów dla Fc i C3).

Istnieją indywidualne różnorodne anomalie molekularne genu dla receptorów glukokortykoidowych (hGR/NR3C1), które zostały odkryte: na przykład obecność polimorfizmów genu hGR jest skorelowana z nadaktywnością receptora (Bcl1 e N3635) lub względną opornością receptora glukokortykoidowego (polimorfizm ER22/23EK); dalszych 15 mutacji zostało już zidentyfikowanych jako związanych z opornością na kortykosteroidy.

Te fakty otwierają interesujące możliwości badań farmakologicznych z hipotezą o możliwości dostosowania terapii sterydowej w odpowiedzi na skład genetyczny jednostki i przewidywania pojawienia się skutków ubocznych.

CEL Celem naszego badania jest ocena korzyści i potencjalnych działań niepożądanych przedłużonego początkowego schematu kortykosteroidów w czterech regionach Włoch w leczeniu początkowego epizodu INS. Wyniki zostaną porównane z danymi uzyskanymi retrospektywnie z analizy grupy kontrolnej INS leczonej krótkim schematem sterydowym w ciągu ostatnich 3 lat na tym samym obszarze. Ponadto zostaną podjęte badania genetyczne w celu oceny farmakogenetyki i farmakodynamiki leczenia sterydami, a ostatecznym celem będzie indywidualizacja leczenia u pojedynczych pacjentów.

Badana populacja:

1. Grupa badana: dzieci w wieku od 6 miesięcy do 18 lat, z rozpoznaniem początkowego epizodu idiopatycznego zespołu nerczycowego (białkomocz > 40mg/m2/h lub stosunek białko/kreatyna w moczu > 2 mg/mg i hipoalbuminemia <2,5g/dl).

   Zapisy będą prowadzone od 1 lipca 2011 do 30 czerwca 2013; obserwacja każdego przedmiotu będzie kontynuowana przez 24 miesiące.

2. Grupa kontrolna: retrospektywnie przeanalizowane i porównane zostaną dane dzieci z początkiem INS między styczniem 2007 a grudniem 2009 z tego samego obszaru grupy badanej i leczonych krótkim schematem steroidowym. Dane będą rejestrowane anonimowo za pośrednictwem internetowej bazy danych. Zebrane parametry epidemiologiczne, kliniczne i terapeutyczne będą takie same jak w grupie interwencyjnej, z wyjątkiem testów farmakogenetycznych i farmakodynamicznych oraz kwestionariuszy behawioralnych.

Wszyscy pacjenci z grupy badawczej zostaną poddani następującemu protokołowi:

Terapia indukcyjna: prednizon 60 mg/m2/dobę w 2 dawkach podzielonych. Pacjenci, którzy osiągnęli remisję w ciągu 10 dni, będą kontynuować to dawkowanie do 28 dnia, natomiast pacjenci, którzy nie osiągną remisji w ciągu 10 dni, będą kontynuować to dawkowanie do 42 dnia. Ponadto od 3. dnia remisji prednizon będzie podawany w pojedynczej dawce porannej.

Terapia podtrzymująca:

U pacjentów, u których wystąpiła remisja podczas terapii indukcyjnej, w ciągu 16 tygodni nastąpi stopniowe zmniejszanie dawki sterydów:

• 40 mg/m2/alt dziennie w pojedynczej dawce porannej przez 4 tygodnie,
• 30 mg/m2/alt dziennie w pojedynczej dawce porannej przez 2 tygodnie,
• 22,5 mg/m2/dobę w pojedynczej dawce porannej przez 2 tygodnie,
• 15 mg/m2/alt dziennie w pojedynczej dawce porannej przez 2 tygodnie,
• 7,5 mg/m2/dobę w pojedynczej dawce porannej przez 2 tygodnie,
• 4,5 mg/m2/dobę w pojedynczej dawce porannej przez 4 tygodnie,
• przerwać terapię. Podgrupa pacjentów (szacowana na 100) zostanie poddana badaniom farmakogenetycznym i farmakodynamicznym. Badanie farmakogenetyczne oceni obecność polimorfizmów genów modyfikujących liczbę funkcjonujących receptorów i ich powinowactwo do steroidów (badane geny przedstawiono w Tab. 3). Badanie farmakodynamiczne oceni reakcję in vitro na steroidy na komórkach jednojądrzastych krwi: indywidualna wrażliwość na steroidy zostanie wykryta przed i podczas leczenia steroidami i porównana z odpowiedzią kliniczną, aby dostosować leczenie w przyszłości.

Nawroty. Nawroty będą leczone dalszym przedłużonym schematem sterydowym, który jest opisany w protokole per extenso.

Monitorowanie pacjenta:

1. Badanie kliniczne Wzrost, waga, BMI, ciśnienie tętnicze Rejestracja wzrostu rodziców (dla grupy docelowej rodzinnej) (początek, remisja, 4, 20 tydzień, 6, 12, 18, 24 miesiąc)

2. Biochemia (na początku, 4 tydzień, 24 miesiące)

   CBC krwi; glikemia w surowicy, mocznik, kreatynina, kwas moczowy, białka, albuminy, cholesterol, HDL, LDL, trójglicerydy, a2globuliny, gammaglobuliny, PT, PTT, fibrynogen, antytrombina III°, Na, K, Cl, Ca, P, próbka krwi do badań farmakogenetycznych i farmakodynamicznych

   Mocz Badanie moczu. Białkomocz i kreatyninuria w 24-godzinnej próbce

3. Kwestionariusze behawioralne (początek, 4., 6., 12., 24. miesiąc)

ASEBA CBCL Achenbach System oceny empirycznej oceny zachowania dziecka Lista kontrolna.

EQ-5D-PROXY EuroQol Group (wersja dla rodziców) PedsQL Pediatric Quality of Life Inventory (wersja dla rodziców i dzieci) EQ-5D-Y EuroQol Group (wersja dla dzieci)

Zostaną zebrane następujące dane epidemiologiczne i terapeutyczne

Dane epidemiologiczne

• Seks
• Wiek na początku
• Pora roku
• Pochodzenie etniczne
• Dni hospitalizacji.
• Liczba badań krwi wykonanych w okresie obserwacji

Dane terapeutyczne

• Czas do remisji (dni), liczba nawrotów po 6-12-24 miesiącach
• Czas i dawka całkowita (mg/m2) terapii indukcyjnej
• Czas i dawka całkowita (mg/m2) leczenia podtrzymującego
• Całkowita dawka prednizonu pod koniec 2-letniej obserwacji
• Infuzje albumin (g/kg/pacjenta)
• Stosowanie wlewów albumin i leków moczopędnych
• Liczba leków immunosupresyjnych związanych z prednizonem (i całkowita dawka w mg/kg)