Steroidbehandling av idiopatisk nefrotisk syndrom

Bakgrunn Idiopatisk nefrotisk syndrom (INS) er den hyppigste glomerulære sykdommen i barndommen, med en forekomst på 2-4 tilfeller per 100 000 barn. For tiden behandles alle barn med INS ved debut med steroider. Omtrent 80 % av tilfellene responderer på oral kortikosteroidbehandling, men 75-80 % av disse barna vil oppleve tilbakefall som kan gjenta seg over mange år. Den optimale varigheten og doseringen av steroidbehandling ved oppstart og under påfølgende tilbakefall diskuteres. For hver pasient er utfordringen å minimere potensielle bivirkninger av steroidbehandling (hypertensjon, beinsykdom, Cushings syndrom, fedme, vekstretardasjon, grå stær og en rekke psykologiske, sosiale og atferdsmessige forstyrrelser) samtidig som man oppnår en god klinisk respons. Dette er spesielt vanskelig i begynnelsen av sykdommen, på grunn av mangelen på pålitelige indikatorer som gjør det mulig å identifisere pasienter som vil reagere dårlig eller vil oppleve hyppige tilbakefall. I 2006 publiserte Cochrane Collaboration den første systematiske gjennomgangen av kortikosteroidbehandling for idiopatisk nefrotisk syndrom i barndommen. De konkluderte med at barn med den første episoden med steroidsensitiv INS bør behandles i minimum tre måneder for å oppnå en reduksjon i den påfølgende tilbakefallsfrekvensen.

Den fine grensen mellom den optimale dosen av steroider og sideeffektene kan ikke overses gitt resultatene av noen nyere studier (i forhold til pasienter med kronisk inflammatorisk tarmsykdom eller barn med akutt lymfoblastisk leukemi utsatt for forlengede sykluser av steroidbehandling) basert på farmakogenetisk evaluering av de forskjellige individuelle responsene på steroider. Kliniske data støtter konseptet om at sideeffektene av steroider ikke utelukkende er doserelaterte, men kan avhenge av konstitusjonell overfølsomhet eller resistens, til tider spesifikke for et bestemt kortikosteroid.

Denne mangfoldige individuelle responsen kan avhenge av en rekke faktorer. Aktiviteten til kortikosteroidene medieres av interaksjoner med DNA (genomisk mekanisme) eller ved direkte interaksjon med cellemembranene (ikke-genomisk mekanisme). De genomiske effektene er de klart viktigste og medieres av interaksjonene mellom steroidene og en spesifikk cytoplasmatisk reseptor (GR). Bindingen av steroidet bestemmer aktiveringen av reseptoren og dens translokasjon i kjernen der den induserer (transaktivering) eller hemmer (transkripsjonell interferens) syntesen av en rekke regulatoriske proteiner. Mekanismen for transaktivering er sannsynligvis ansvarlig for hoveddelen av sideeffektene (undertrykkelse av hypothalamus-hypofysisk-binyreaksen, opprinnelse av glaukom og diabetes), mens de antiinflammatoriske effektene for det meste er knyttet til transkripsjonshemming (med redusert syntese av pro-inflammatoriske cytokiner, syklisk oksygenase2, induserbare former for nitrittsyntese og til slutt en reduksjon i syntese av reseptorer for Fc og C3).

Det er individuelle forskjellige molekylære anomalier i genet for glukokortikoidreseptorene (hGR/NR3C1) som har blitt avdekket: for eksempel er tilstedeværelsen av polymorfismer av genet hGR korrelert med reseptorhyperaktivitet (Bcl1 e N3635) eller relativ resistens til glukokortikoidreseptoren (polymorfisme ER22/23EK); ytterligere 15 mutasjoner er allerede identifisert for å være assosiert med kortikosteroidresistens.

Disse fakta åpner for interessante muligheter for farmakologisk forskning med hypotesen om å kunne justere steroidterapi som svar på individets genetiske sammensetning og forutsi utseendet til bivirkninger.

FORMÅL Målet med vår studie er å vurdere fordelene og potensielle bivirkninger av et forlenget innledende kortikosteroidregime i fire italienske regioner, for behandling av den første episoden av INS. Resultatene vil bli sammenlignet med data innhentet retrospektivt fra analysen av en kontrollgruppe av INS, behandlet med et kort steroidregime de siste 3 årene i samme område. I tillegg vil genetiske studier bli utført med sikte på å evaluere farmakogenetikk og farmakodynamikk ved steroidbehandling med det endelige målet å individualisere behandlingen hos enkeltpasienter.

Studiepopulasjon:

1. Studiegruppe: barn i alderen 6 måneder - 18 år, diagnostisert med en første episode av idiopatisk nefrotisk syndrom (proteinuri> 40mg/m2/t eller urin protein/kreatin ratio > 2 mg/mg og hypoalbuminemi <2,5g/dL).

   Emner vil bli påmeldt fra 1. juli 2011 til 30. juni 2013; oppfølgingen av hvert fag vil fortsette i 24 måneder.

2. Kontrollgruppe: data fra barn med debut av INS mellom januar 2007 og desember 2009 fra samme område av studiegruppen og behandlet med et kort steroidregime vil bli retrospektivt analysert og sammenlignet. Data vil bli registrert anonymt gjennom en online database. De epidemiologiske, kliniske, terapeutiske parameterne som samles inn vil være de samme for intervensjonsgruppen, bortsett fra farmakogenetiske og farmakodynamiske tester og atferdsspørreskjemaer.

Alle studiegruppepasienter vil bli utsatt for følgende protokoll:

Induksjonsbehandling: prednison 60 mg/m2/dag i 2 oppdelte doser. Pasienter som oppnår remisjon innen 10 dager, vil fortsette denne dosen til den 28. dagen, mens pasienter som ikke oppnår remisjon innen 10 dager, vil fortsette denne dosen til den 42. dagen. Fra den tredje dagen av remisjon vil prednison gis i en enkelt morgendose.

Vedlikeholdsterapi:

Pasienter som går i remisjon under induksjonsterapien vil ha nedtrapping av steroider over en 16 ukers periode:

• 40 mg/m2/alt dag i en enkelt morgendose i 4 uker,
• 30 mg/m2/alt dag i en enkelt morgendose i 2 uker,
• 22,5 mg/m2/alt dag i en enkelt morgendose i 2 uker,
• 15 mg/m2/alt dag i en enkelt morgendose i 2 uker,
• 7,5 mg/m2/alt dag i en enkelt morgendose i 2 uker,
• 4,5 mg/m2/alt dag i en enkelt morgendose i 4 uker,
• stoppe terapien. En undergruppe av pasienter (estimert til 100) vil gjennomgå farmakogenetiske og farmakodynamiske studier. Den farmakogenetiske studien vil evaluere tilstedeværelsen av genpolymorfismer som modifiserer antallet fungerende reseptorer og deres affinitet for steroider (gener som er studert er vist i Tab 3). Den farmakodynamiske studien vil evaluere in vitro-responsen på steroider på mononukleære blodceller: individuell følsomhet for steroider vil bli oppdaget før og under steroidbehandling og sammenlignet med den kliniske responsen, for å skreddersy behandlingen i fremtiden.

Tilbakefall. Tilbakefall vil bli behandlet med et ytterligere forlenget steroidregime, som er beskrevet i protokollen per extenso.

Pasientovervåking:

1. Klinisk undersøkelse Høyde, vekt, BMI, blodtrykk Registrering av foreldrenes høyder (for familiært mål) (ved debut, remisjon, 4., 20. uke, 6, 12, 18, 24 måneder)

2. Biokjemi (ved debut, 4. uke, 24 måneder)

   Blod CBC; serumglykemi, urea, kreatinin, urinsyre, proteiner, albumin, kolesterol, HDL, LDL, triglyserider, a2globuliner, gammaglobuliner, PT, PTT, fibrinogen, Anti-trombin III°, Na, K, Cl, Ca, P, blodprøve for farmakogenetiske og farmakodynamiske studier

   Urin Urinundersøkelse. Proteinuri og kreatininuri på en 24-timers prøve

3. Atferdsspørreskjemaer (ved oppstart, 4., 6, 12, 24 måneder)

ASEBA CBCL Achenbach System for empirisk basert vurdering Sjekkliste for barns atferd.

EQ-5D-PROXY EuroQol Group (versjon for foreldre) PedsQL Pediatric Quality of Life Inventory (versjon for foreldre og barn) EQ-5D-Y EuroQol Group (versjon for barn)

Følgende epidemiologiske og terapeutiske data vil bli samlet inn

Epidemiologiske data

• Kjønn
• Alder ved debut
• Årstid
• Etnisitet
• Dager med sykehusinnleggelse.
• Antall blodprøver utført under oppfølgingen

Terapeutiske data

• Tid til remisjon (dager), antall tilbakefall ved 6-12-24 måneder
• Tid og totaldose (mg/m2) for induksjonsterapi
• Tid og totaldose (mg/m2) vedlikeholdsbehandling
• Prednison totaldose ved slutten av 2 års oppfølging
• Albumininfusjoner (g/kg/pasient)
• Bruk av albumininfusjoner og diuretika
• Antall immundempende legemidler assosiert med prednison (og totaldose i mg/kg)