BKM120 pitkälle edenneissä, metastaattisissa tai uusiutuvissa kohdun limakalvon syövissä (BKM120)

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava pitkälle edennyt, metastaattinen, uusiutuva tai jatkuva kohdun limakalvon tai munasarjan, munanjohdin tai primaarinen vatsakalvosyöpä.
• Kasvaimen on osoitettava PI3-kinaasireitin aktivaatio: määritellään PIK3CA-geenimutaatioksi, PTEN-geenimutaatioksi tai PTEN-nolla-/vähäproteiiniekspressioksi.

• Aikaisempi terapia:

  • Potilaat eivät saa olla saaneet metastaattiseen sairauteen suunnattua sytotoksista hoitoa. Adjuvanttikemoterapia on sallittu.
  • Potilaat EIVÄT saa olla saaneet ei-sytotoksista hoitoa etäpesäkkeisiin tai uusiutuviin sairauksiin, lukuun ottamatta hormonaalista tai immunologista hoitoa.
  • Potilaat, joilla on jatkuva tai refraktorinen sairaus alkuleikkauksen ja adjuvanttikemoterapian jälkeen, ovat kelvollisia.
• Ikä ≥ 18 vuotta
• ECOG-suorituskykytila ​​≤ 2
• Potilailla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva sairauskohta kiinteiden kasvaimien vasteen arviointikriteerit (RECIST) 1.1 tai kohdepopulaatiolle sopiva sairausluokitus/kriteerit.
• Riittävä luuytimen toiminta osoittaa: ANC ≥ 1,5 x 109/l, verihiutaleet ≥ 100 x 109/l, Hb > 9 g/dl
• Kokonaiskalsium (korjattu seerumin albumiinilla) normaaleissa rajoissa (bifosfonaattien käyttö pahanlaatuisen hyperkalsemian hallintaan ei ole sallittua)
• Magnesium ≥ normaalin alaraja
• Kalium laitoksen normaaleissa rajoissa
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) normaalialueella (tai ≤ 3,0 x normaalin yläraja (ULN), jos maksametastaaseja on)
• Seerumin bilirubiini normaalilla alueella (tai ≤ 1,5 x ULN, jos maksametastaaseja on tai kokonaisbilirubiini ≤ 3,0 x ULN suoran bilirubiinin ollessa normaalialueella potilailla, joilla on hyvin dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä)
• Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai 24 tunnin puhdistuma ≥ 50 ml/min
• Seerumin amylaasi ≤ ULN
• Seerumin lipaasi ≤ ULN
• Plasman paastoglukoosi ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
• Negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista hedelmällisessä iässä oleville naisille
• INR ≤ 2
• Pystyy antamaan tietoisen suostumuksen ja ovat allekirjoittaneet hyväksytyn suostumuslomakkeen, joka on liittovaltion ja institutionaalisten ohjeiden mukainen.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa P13K-estäjillä.
• Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä BKM120:lle tai sen apuaineille.
• Potilaat, joilla on hoitamattomia aivometastaaseja, eivät kuulu tähän. Potilaat, joilla on metastaattisia keskushermoston kasvaimia, voivat kuitenkin osallistua tähän tutkimukseen, jos potilas on yli 4 viikkoa hoidon päättymisestä (mukaan lukien sädehoito ja/tai leikkaus), on kliinisesti vakaa tutkimukseen saapuessaan eikä saa kortikosteroidihoito (muu kuin stabiili pieniannoksinen kortikosteroidihoito poissulkemiskriteerin nro 14 mukaisesti).
• Potilaat, joilla on akuutti tai krooninen maksasairaus, munuaissairaus tai haimatulehdus

• Potilaat, joilla on seuraavat mielialahäiriöt tutkijan tai psykiatrin arvioiden tai potilaan mielialan arviointikyselyn perusteella:

  • Lääketieteellisesti dokumentoitu vakava masennusjakso, kaksisuuntainen mielialahäiriö (I tai II), pakko-oireinen häiriö, skitsofrenia, aikaisemmat itsemurhayritykset tai -ajatukset tai murha-ajatukset (välitön vaara vahingoittaa muita)
  • ≥ Yleiset terminologiakriteerit haittatapahtumille (CTCAE) asteen 3 ahdistuneisuus
  • Täyttää rajapisteen ≥ 10 PHQ-9:ssä tai rajan ≥ 15 GAD-7 mieliala-asteikossa, tai valitsee positiivisen vastauksen "1, 2 tai 3" kysymykseen numero 9 Mitä tulee itsemurha-ajatusten mahdollisuuteen PHQ-9:ssä (riippumatta PHQ-9:n kokonaispistemäärästä), se jätetään tutkimuksen ulkopuolelle, ellei psykiatrinen arviointi sitä kumoa.

• Potilaat, joilla on ripuli ≥ CTCAE-aste 2

  • Jos potilasta hoidetaan ripulin vuoksi ja se häviää asteeseen 1, potilas voidaan ottaa mukaan.

• Potilaalla on aktiivinen sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä Multiple Grated -kuvauksella (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO)
  • QTc > 480 ms seulonta-EKG:ssä (käyttäen QTcF-kaavaa)
  • Angina pectoris, joka edellyttää angina pectoris -lääkityksen käyttöä
  • Kammiorytmihäiriöt lukuun ottamatta hyvänlaatuisia ennenaikaisia ​​kammioiden supistuksia
  • Supraventrikulaariset ja solmuperäiset rytmihäiriöt, jotka vaativat sydämentahdistimen tai joita ei voida hallita lääkityksellä
  • Johtumishäiriö, joka vaatii sydämentahdistimen
  • Läppäsairaus, johon liittyy sydämen toimintahäiriö
  • Oireinen perikardiitti

• Potilaalla on ollut sydämen vajaatoimintaa, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana, asiakirjat jatkuvasti kohonneista sydämen entsyymeistä tai pysyvistä alueellisista seinämän poikkeavuuksista LVEF-toiminnan arvioinnissa
  • Asiakirjahistoria kongestiivista sydämen vajaatoimintaa (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV)
  • Dokumentoitu kardiomyopatia
• Potilaalla on huonosti hallinnassa oleva diabetes mellitus tai steroidien aiheuttama diabetes mellitus

• Muut samanaikaiset vakavat ja/tai hallitsemattomat samanaikaiset sairaudet (esim. aktiivinen tai hallitsematon infektio), jotka voivat tutkijan mielestä aiheuttaa ei-hyväksyttäviä turvallisuusriskejä tai vaarantaa protokollan noudattamisen

  • Merkittävä oireenmukainen keuhkojen toiminnan heikkeneminen. Jos se on kliinisesti aiheellista, keuhkojen toimintakokeita, mukaan lukien ennustetun keuhkojen tilavuuden, DLco:n ja O2-saturaation mittaukset levossa huoneen ilmassa, tulee harkita keuhkotulehduksen tai keuhkoinfiltraattien sulkemiseksi pois.

• Maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa BKM120:n imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio). Potilaat, joilla on ratkaisematon ripuli, suljetaan pois, kuten aiemmin mainittiin
• Potilaat, joita on hoidettu millä tahansa hematopoieettisia pesäkkeitä stimuloivilla kasvutekijöillä (esim. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Erytropoietiini- tai darbepoetiinihoitoa voidaan jatkaa, jos se aloitettiin vähintään 2 viikkoa ennen osallistumista
• Potilaita, jotka saavat parhaillaan hoitoa lääkkeillä, joilla on tunnettu riski pidentää QT-aikaa tai indusoida Torsades de Pointesia, ja hoitoa ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Katso taulukosta 4-8 luettelo kielletyistä QT-aikaa pidentävistä lääkkeistä, joihin liittyy Torsades de Pointes -riski.

• Potilaat, jotka saavat kroonista hoitoa steroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla aineilla.

  • Huomautus: Ajankohtaiset sovellukset (esim. ihottuma), inhaloitavat suihkeet (esim. obstruktiiviset hengitysteiden sairaudet), silmätipat tai paikalliset injektiot (esim. nivelen sisäinen) ovat sallittuja. Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu aivometastaaseja ja jotka ovat saaneet stabiilia pieniannoksista kortikosteroidihoitoa (esim. deksametasoni 2 mg/vrk, prednisoloni 10 mg/vrk) vähintään 14 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista, ovat kelvollisia.

• Potilaat, jotka ovat ottaneet kasviperäisiä lääkkeitä ja tiettyjä hedelmiä 7 päivän aikana ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Kasviperäisiä lääkkeitä ovat mm. mäkikuisma, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteroni (DHEA), yohimbe, sahapalmeto ja ginseng. Hedelmiä ovat CYP3A-estäjät Sevillan appelsiinit, greipit, pummelot tai eksoottiset sitrushedelmät.
• Potilaat, joita hoidetaan tällä hetkellä lääkkeillä, joiden tiedetään olevan kohtalaisia ​​ja vahvoja CYP3A-isoentsyymin estäjiä tai indusoijia, ja hoitoa ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Katso taulukosta 4-0 luettelo kielletyistä CYP3A:n estäjistä ja indusoijista (Huomaa, että samanaikainen hoito heikkojen CYP3A:n estäjien kanssa on sallittu).
• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai kohdennettua syöpähoitoa ≤ 4 viikkoa (6 viikkoa nitrosourealle, vasta-aineille tai mitomysiini-C:lle) ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai joiden sivuvaikutukset eivät ole toipuneet tasolle 1 ennen tutkimuksen aloittamista
• Potilaat, jotka ovat saaneet jatkuvaa tai ajoittaista pienimolekyylistä terapeuttista lääkettä (pois lukien monoklonaaliset vasta-aineet), joiden puoliintumisaika on ≤ 5 ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista
• Potilaat, jotka ovat saaneet laajakentän sädehoitoa ≤ 4 viikkoa tai rajoitettua sädehoitoa lievitykseen ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista
• Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista.
• Potilaat, jotka käyttävät parhaillaan terapeuttisia annoksia varfariininatriumia tai mitä tahansa muuta kumadiinijohdannaista antikoagulanttia.

• Raskaana olevat tai imettävät naiset tai lisääntymiskykyiset aikuiset, jotka eivät käytä tehokasta ehkäisymenetelmää. Molempien sukupuolten on käytettävä kaksoisesteehkäisyä tutkimuksen aikana. Sytokromi P450 -interaktiot voivat vaikuttaa oraalisiin, implantoitaviin tai injektoitaviin ehkäisyvalmisteisiin, joten niitä ei pidetä tehokkaina tässä tutkimuksessa. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla, jotka määritellään seksuaalisesti kypsiksi naisiksi, joille ei ole tehty kohdunpoistoa tai jotka eivät ole olleet luonnollisesti postmenopausaalisilla vähintään 12 peräkkäiseen kuukauteen (eli joilla on ollut kuukautiset edellisten 12 peräkkäisen kuukauden aikana), on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti ≤ 72 tuntia ennen hoidon aloittamista.

  • Naisten katsotaan olevan postmenopausaalisia, eivätkä he voi tulla raskaaksi, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. iän mukaan, vasomotorisia oireita historiassa) tai kuuden kuukauden spontaani amenorrea seerumin FSH-tasolla > 40 mIU/ml ja estradioli < 20 pg/ml tai jos sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) vähintään kuusi viikkoa sitten. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällistä.

  • Hedelmällisessä iässä olevien naisten, eli kaikki naiset, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä hoidon aikana 5 T1/2 (8 päivää) hoidon lopettamisen jälkeen ja vielä 12 viikon ajan (yhteensä 3 kuukautta tutkimuslääkkeen jälkeen). lopettaminen). Erittäin tehokas ehkäisy on määritelty joko:

    1. Todellinen pidättyvyys: Kun tämä on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
    2. Sterilisaatio: sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohtimien ligatointi vähintään kuusi viikkoa sitten. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla.
    3. Mieskumppanin sterilointi (asianmukaisten vasektomian jälkeisten asiakirjojen kanssa siittiöiden puuttumisesta siemensyöksyssä). Tutkimukseen osallistuvien naispuolisten koehenkilöiden osalta vasektomialla olevan mieskumppanin tulisi olla potilaan ainoa kumppani.

    4. Minkä tahansa kahden seuraavista yhdistelmän käyttö (a+b):

       • Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen
       • Esteehkäisymenetelmät: Kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/emättimen peräpuikkoa
  • Suun kautta otettava ehkäisy, ruiskutetut tai implantoidut hormonaaliset menetelmät eivät ole sallittuja, koska BKM120 saattaa heikentää hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa.
  • Hedelmällisillä miehillä, jotka määritellään kaikille miehiksi, jotka fysiologisesti kykenevät synnyttämään jälkeläisiä, on käytettävä kondomia hoidon aikana, 5 T1/2 (8 päivää) hoidon lopettamisen jälkeen ja vielä 12 viikon ajan (yhteensä 3 kuukautta tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen), eivätkä he saa synnyttää lapsi tällä kaudella.
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektion tunnettu diagnoosi
• Anamneesissa toinen pahanlaatuinen kasvain kolmen vuoden sisällä, paitsi parannettu ihon tyvisolusyöpä tai in situ leikattu kohdunkaulan karsinooma
• Potilas ei pysty tai halua noudattaa tutkimussuunnitelmaa tai tehdä täydellistä yhteistyötä tutkijan kanssa