BKM120 bij geavanceerde, metastatische of recidiverende endometriumkankers (BKM120)

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten gevorderde, gemetastaseerde, recidiverende of aanhoudende endometrium- of eierstok-, eileider- of primaire peritoneale kanker hebben.
• Tumor moet activering van PI3-kinaseroute aantonen: gedefinieerd als PIK3CA-genmutatie, PTEN-genmutatie of PTEN null/low protein-expressie.

• Voorafgaande therapie:

  • Patiënten mogen geen cytotoxische therapie hebben gehad gericht op gemetastaseerde ziekte. Adjuvante chemotherapie is toegestaan.
  • Patiënten mogen GEEN niet-cytotoxische therapie hebben gekregen voor gemetastaseerde of recidiverende ziekte, met uitzondering van hormonale therapie of immunologische therapie.
  • Patiënten met aanhoudende of refractaire ziekte na voorafgaande chirurgie en adjuvante chemotherapie komen in aanmerking.
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• ECOG-prestatiestatus ≤ 2
• Patiënten moeten ten minste één locatie van meetbare ziekte hebben volgens Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) 1.1 voor solide tumoren of de juiste ziekteclassificatie/criteria voor de doelpopulatie)
• Adequate beenmergfunctie zoals blijkt uit: ANC ≥ 1,5 x 109/l, bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l, Hb >9 g/dl
• Totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) binnen normale grenzen (gebruik van bifosfonaten voor beheersing van maligne hypercalciëmie is niet toegestaan)
• Magnesium ≥ de ondergrens van normaal
• Kalium binnen normale grenzen voor de instelling
• Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) binnen normaal bereik (of ≤ 3,0 x bovengrens van normaal (ULN) als levermetastasen aanwezig zijn)
• Serumbilirubine binnen normaal bereik (of ≤ 1,5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn; of totaal bilirubine ≤ 3,0 x ULN met direct bilirubine binnen normaal bereik bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert)
• Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of 24-uurs klaring ≥ 50 ml/min
• Serumamylase ≤ ULN
• Serumlipase ≤ ULN
• Nuchtere plasmaglucose ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
• Negatieve serumzwangerschapstest binnen 72 uur voor aanvang van de studiebehandeling bij vrouwen die zwanger kunnen worden
• INR ≤ 2
• In staat om geïnformeerde toestemming te geven en een goedgekeurd toestemmingsformulier te hebben ondertekend dat voldoet aan de federale en institutionele richtlijnen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die eerder zijn behandeld met een P13K-remmer.
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor BKM120 of voor zijn hulpstoffen.
• Patiënten met onbehandelde hersenmetastasen zijn uitgesloten. Patiënten met gemetastaseerde tumoren van het centrale zenuwstelsel (CZS) kunnen echter deelnemen aan deze studie, als de patiënt meer dan 4 weken verwijderd is van de voltooiing van de therapie (inclusief bestraling en/of chirurgie), klinisch stabiel is op het moment van deelname aan de studie en geen behandeling met corticosteroïden (anders dan een stabiele therapie met lage doses corticosteroïden zoals uiteengezet in uitsluitingscriteria #14).
• Patiënten met acute of chronische lever-, nierziekte of pancreatitis

• Patiënten met de volgende stemmingsstoornissen zoals beoordeeld door de onderzoeker of een psychiater, of als resultaat van de vragenlijst voor stemmingsbeoordeling van de patiënt:

  • Medisch gedocumenteerde voorgeschiedenis van of actieve depressieve episode, bipolaire stoornis (I of II), obsessief-compulsieve stoornis, schizofrenie, een voorgeschiedenis van zelfmoordpoging of -gedachten, of moordgedachten (onmiddellijk risico om anderen schade toe te brengen)
  • ≥ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 3 angst
  • Voldoet aan de grenswaarde van ≥ 10 in de PHQ-9 of een grenswaarde van ≥ 15 in de GAD-7 stemmingsschaal, respectievelijk, of selecteert een positief antwoord van "1, 2 of 3" op vraag nummer 9 met betrekking tot de mogelijkheid van zelfmoordgedachten in de PHQ-9 (onafhankelijk van de totale score van de PHQ-9) zal worden uitgesloten van het onderzoek, tenzij dit wordt overruled door de psychiatrische beoordeling

• Patiënten met diarree ≥ CTCAE graad 2

  • Als de patiënt wordt behandeld voor diarree en de diarree verdwijnt naar graad 1, kan de patiënt worden ingeschreven.

• Patiënt heeft een actieve hartaandoening, waaronder een van de volgende:

  • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door Multiple Grated Acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO)
  • QTc > 480 msec op screening-ECG (met behulp van de QTcF-formule)
  • Angina pectoris die het gebruik van anti-angineuze medicatie vereist
  • Ventriculaire aritmieën behalve goedaardige premature ventriculaire contracties
  • Supraventriculaire en nodale aritmieën waarvoor een pacemaker nodig is of die niet onder controle zijn met medicatie
  • Geleidingsafwijking waarvoor een pacemaker nodig is
  • Valvulaire ziekte met documentcompromis in de hartfunctie
  • Symptomatische pericarditis

• Patiënt heeft een voorgeschiedenis van cardiale disfunctie, waaronder een van de volgende:

  • Myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, documenten door aanhoudend verhoogde cardiale enzymen of aanhoudende regionale wandafwijkingen bij beoordeling van LVEF-functie
  • Geschiedenis van documenten congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
  • Gedocumenteerde cardiomyopathie
• Patiënt heeft slecht gecontroleerde diabetes mellitus of door steroïden geïnduceerde diabetes mellitus

• Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde bijkomende medische aandoeningen (bijv. actieve of ongecontroleerde infectie) die naar de mening van de onderzoeker onaanvaardbare veiligheidsrisico's kunnen veroorzaken of de naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen

  • Significante symptomatische verslechtering van de longfunctie. Indien klinisch geïndiceerd, moeten longfunctietesten, waaronder metingen van voorspelde longvolumes, DLco, O2-saturatie in rust op kamerlucht, worden overwogen om pneumonitis of longinfiltraten uit te sluiten.

• Aantasting van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van BKM120 significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm). Patiënten met onopgeloste diarree worden uitgesloten zoals eerder aangegeven
• Patiënten die zijn behandeld met hematopoëtische koloniestimulerende groeifactoren (bijv. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel. Erytropoëtine- of darbepoëtinetherapie, indien gestart ten minste 2 weken voorafgaand aan inschrijving, kan worden voortgezet
• Patiënten die momenteel worden behandeld met medicatie met een bekend risico op verlenging van het QT-interval of het induceren van torsades de pointes en de behandeling kunnen niet worden stopgezet of worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen. Raadpleeg tabel 4-8 voor een lijst van verboden QT-verlengende geneesmiddelen met risico op torsades de pointes.

• Patiënten die chronisch worden behandeld met steroïden of een ander immunosuppressivum.

  • Opmerking: Topische toepassingen (bijv. huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulaire) zijn toegestaan. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen, die een stabiele behandeling met lage doses corticosteroïden ondergaan (bijv. dexamethason 2 mg/dag, prednisolon 10 mg/dag) gedurende ten minste 14 dagen voor aanvang van de studiebehandeling komen in aanmerking.

• Patiënten die kruidengeneesmiddelen en bepaalde soorten fruit hebben ingenomen binnen 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel. Kruidengeneesmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, sint-janskruid, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, zaagpalmetto en ginseng. Fruit omvat de CYP3A-remmers Sevilla-sinaasappels, grapefruit, pummelos of exotische citrusvruchten.
• Patiënten die momenteel worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige en sterke remmers of inductoren van iso-enzym CYP3A zijn, en de behandeling niet kan worden stopgezet of kan worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen. Raadpleeg Tabel 4-0 voor een lijst van verboden remmers en inductoren van CYP3A (Houd er rekening mee dat gelijktijdige behandeling met zwakke remmers van CYP3A is toegestaan).
• Patiënten die chemotherapie of gerichte antikankertherapie ≤ 4 weken (6 weken voor nitroso-urea, antilichamen of mitomycine-C) hebben gekregen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of van wie de bijwerkingen niet zijn hersteld tot een graad 1 voordat het onderzoek werd gestart
• Patiënten die een continue of intermitterende therapie met kleine moleculen (exclusief monoklonale antilichamen) ≤ 5 effectieve halfwaardetijden hebben gekregen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie
• Patiënten die ≤ 4 weken radiotherapie hebben ondergaan of beperkte veldstraling voor palliatie ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie
• Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie.
• Patiënten die momenteel therapeutische doses warfarine-natrium of een ander van coumadine afgeleid antistollingsmiddel gebruiken.

• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven of volwassenen die zich kunnen voortplanten en geen effectieve anticonceptiemethode gebruiken. Anticonceptiva met dubbele barrière moeten tijdens de proef door beide geslachten worden gebruikt. Orale, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva kunnen worden beïnvloed door cytochroom P450-interacties en worden daarom niet als effectief beschouwd voor dit onderzoek. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als geslachtsrijpe vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan of die gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal zijn geweest (d.w.z. die in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden op enig moment ongesteld zijn geweest), moeten een negatieve serumzwangerschapstest ≤ 72 uur vóór aanvang van de behandeling.

  • Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of zes maanden spontane amenorroe met serum-FSH-spiegels > 40 mIE/ml en oestradiol < 20 pg/ml of als u ten minste zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) heeft ondergaan. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw pas beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up van hormoonspiegelonderzoek.

  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling gedurende 5 T1/2 (8 dagen) na stopzetting van de behandeling en gedurende nog eens 12 weken (in totaal 3 maanden na studiegeneesmiddel). stopzetting). De zeer effectieve anticonceptie wordt gedefinieerd als:

    1. Echte onthouding: wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
    2. Sterilisatie: minstens zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders hebben ondergaan. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.
    3. Sterilisatie van mannelijke partner (met de juiste documentatie na vasectomie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat). Voor vrouwelijke proefpersonen in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die patiënt.

    4. Gebruik van een combinatie van twee van de volgende (a+b):

       • Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)
       • Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervicale/gewelfkapjes) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil
  • Orale anticonceptie, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale methoden zijn niet toegestaan, aangezien BKM120 mogelijk de effectiviteit van hormonale anticonceptiva vermindert.
  • Vruchtbare mannetjes, gedefinieerd als alle mannetjes die fysiologisch in staat zijn om nakomelingen te krijgen, moeten een condoom gebruiken tijdens de behandeling, gedurende 5 T1/2 (8 dagen) na stopzetting van de behandeling en gedurende nog eens 12 weken (3 maanden in totaal na stopzetting van het studiegeneesmiddel) en mogen geen vader worden kind in deze periode.
• Bekende diagnose van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
• Geschiedenis van een andere maligniteit binnen 3 jaar, behalve genezen basaalcelcarcinoom van de huid of weggesneden carcinoom in situ van de baarmoederhals
• Patiënt kan of wil zich niet houden aan het onderzoeksprotocol of niet volledig meewerken met de onderzoeker