BKM120 i avanceret, metastatisk eller tilbagevendende endometriecancer (BKM120)

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have fremskreden, metastatisk, tilbagevendende eller vedvarende endometrie- eller ovarie-, æggeleder- eller primær peritonealcancer.
• Tumor skal demonstrere aktivering af PI3-kinasevej: defineret som PIK3CA-genmutation, PTEN-genmutation eller PTEN-nul/lav-proteinekspression.

• Tidligere terapi:

  • Patienter må ikke have haft cytotoksisk behandling rettet mod metastatisk sygdom. Adjuverende kemoterapi er tilladt.
  • Patienter må IKKE have modtaget nogen ikke-cytotoksisk behandling for metastatisk eller tilbagevendende sygdom, undtagen hormonbehandling eller immunologisk behandling.
  • Patienter med vedvarende eller refraktær sygdom efter forudgående operation og adjuverende kemoterapi er berettigede.
• Alder ≥ 18 år
• ECOG ydeevnestatus ≤ 2
• Patienter skal have mindst ét ​​sted med målbar sygdom pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1 for solide tumorer eller den passende sygdomsklassificering/-kriterier for målpopulationen)
• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som vist ved: ANC ≥ 1,5 x 109/L, Blodplader ≥ 100 x 109/L, Hb >9 g/dL
• Total calcium (korrigeret for serumalbumin) inden for normale grænser (brug af bifosfonater til kontrol med malign hypercalcæmi er ikke tilladt)
• Magnesium ≥ den nedre normalgrænse
• Kalium inden for institutionens normale grænser
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) inden for normalområdet (eller ≤ 3,0 x øvre normalgrænse (ULN), hvis levermetastaser er til stede)
• Serumbilirubin inden for normalområdet (eller ≤ 1,5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede; eller total bilirubin ≤ 3,0 x ULN med direkte bilirubin inden for normalområdet hos patienter med veldokumenteret Gilbert-syndrom)
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller 24-timers clearance ≥ 50 ml/min.
• Serumamylase ≤ ULN
• Serumlipase ≤ ULN
• Fastende plasmaglukose ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før start af undersøgelsesbehandling hos kvinder i den fødedygtige alder
• INR ≤ 2
• Kunne give informeret samtykke og have underskrevet en godkendt samtykkeformular, der er i overensstemmelse med føderale og institutionelle retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med en P13K-hæmmer.
• Patienter med kendt overfølsomhed over for BKM120 eller dets hjælpestoffer.
• Patienter med ubehandlede hjernemetastaser er udelukket. Patienter med metastaserende tumorer i centralnervesystemet (CNS) kan dog deltage i dette forsøg, hvis patienten er > 4 uger fra afsluttet behandling (inklusive stråling og/eller kirurgi), er klinisk stabil på tidspunktet for undersøgelsens start og ikke får kortikosteroidbehandling (bortset fra stabil lavdosis kortikosteroidbehandling som beskrevet i eksklusionskriterier #14).
• Patienter med akut eller kronisk lever, nyresygdom eller pancreatitis

• Patienter med følgende stemningslidelser vurderet af efterforskeren eller en psykiater, eller som et resultat af patientens stemningsvurderingsspørgeskema:

  • Medicinsk dokumenteret anamnese med eller aktiv svær depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, skizofreni, en historie med selvmordsforsøg eller -forestillinger eller mordforestillinger (umiddelbar risiko for at gøre skade på andre)
  • ≥ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 3 angst
  • Opfylder cut-off-score på henholdsvis ≥ 10 i PHQ-9 eller en cut-off på ≥ 15 i GAD-7 humørskalaen, eller vælger et positivt svar på "1, 2 eller 3" på spørgsmål nummer 9 vedrørende potentiale for selvmordstanker i PHQ-9 (uafhængig af den samlede score for PHQ-9) vil blive udelukket fra undersøgelsen, medmindre den tilsidesættes af den psykiatriske vurdering

• Patienter med diarré ≥ CTCAE grad 2

  • Hvis patienten behandles for diarré, og det går over til grad 1, kan patienten blive indskrevet.

• Patienten har aktiv hjertesygdom, herunder en eller flere af følgende:

  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multiple Grated Acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO)
  • QTc > 480 msek på screening-EKG (ved hjælp af QTcF-formlen)
  • Angina pectoris, der kræver brug af anti-anginal medicin
  • Ventrikulære arytmier bortset fra benigne præmature ventrikulære kontraktioner
  • Supraventrikulære og nodale arytmier, der kræver en pacemaker eller ikke kontrolleres med medicin
  • Ledningsabnormitet, der kræver en pacemaker
  • Valvulær sygdom med dokumentkompromittering af hjertefunktion
  • Symptomatisk perikarditis

• Patienten har en historie med hjertedysfunktion, herunder et af følgende:

  • Myokardieinfraktioner inden for de sidste 6 måneder, dokumenteret ved vedvarende forhøjede hjerteenzymer eller vedvarende regionale vægabnormiteter ved vurdering af LVEF-funktion
  • Historik med dokumenter om kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
  • Dokumenteret kardiomyopati
• Patienten har dårligt kontrolleret diabetes mellitus eller steroid-induceret diabetes mellitus

• Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede samtidige medicinske tilstande (f.eks. aktiv eller ukontrolleret infektion), som efter investigatorens mening kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen

  • Betydelig symptomatisk forringelse af lungefunktionen. Hvis det er klinisk indiceret, bør lungefunktionstests inklusive målinger af forudsagte lungevolumener, DLco, O2-mætning i hvile på rumluft overvejes for at udelukke pneumonitis eller pulmonale infiltrater.

• Svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​BKM120 (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion). Patienter med uafklaret diarré vil blive udelukket som tidligere angivet
• Patienter, der er blevet behandlet med en hvilken som helst hæmatopoietisk kolonistimulerende vækstfaktor (f.eks. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet. Behandling med erythropoietin eller darbepoetin kan fortsættes, hvis den påbegyndes mindst 2 uger før optagelsen
• Patienter, som i øjeblikket modtager behandling med medicin med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducering af Torsades de Pointes, og behandlingen kan hverken seponeres eller skiftes til en anden medicin, før studielægemidlet påbegyndes. Se venligst tabel 4-8 for en liste over forbudte QT-forlængende lægemidler med risiko for Torsades de Pointes.

• Patienter, der får kronisk behandling med steroider eller et andet immunsuppressivt middel.

  • Bemærk: Aktuelle applikationer (f.eks. udslæt), inhalerede sprays (f.eks. obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulær) er tilladt. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser, som er i stabil lavdosis kortikosteroidbehandling (f.eks. dexamethason 2 mg/dag, prednisolon 10 mg/dag) i mindst 14 dage før start af undersøgelsesbehandling er kvalificerede.

• Patienter, der har taget naturlægemidler og visse frugter inden for 7 dage før start af undersøgelseslægemidlet. Naturlægemidler omfatter, men er ikke begrænset til perikon, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, savpalmetto og ginseng. Frugter inkluderer CYP3A-hæmmere Sevilla-appelsiner, grapefrugt, pummeloer eller eksotiske citrusfrugter.
• Patienter, der i øjeblikket behandles med lægemidler, der vides at være moderate og stærke hæmmere eller inducere af isoenzym CYP3A, og behandlingen kan ikke afbrydes eller skiftes til en anden medicin før start af studielægemidlet. Se venligst tabel 4-0 for en liste over forbudte hæmmere og inducere af CYP3A (Bemærk venligst, at samtidig behandling med svage hæmmere af CYP3A er tilladt).
• Patienter, der har modtaget kemoterapi eller målrettet kræftbehandling ≤ 4 uger (6 uger for nitrosourea, antistoffer eller mitomycin-C) før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller hvis bivirkninger ikke er kommet sig til en grad 1, før forsøget startede
• Patienter, der har modtaget kontinuerlig eller intermitterende småmolekyleterapi (eksklusive monoklonale antistoffer) ≤ 5 effektive halveringstider før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling
• Patienter, der har modtaget bredfeltstrålebehandling ≤ 4 uger eller begrænset feltstråling til palliation ≤ 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling
• Patienter, der har gennemgået en større operation ≤ 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling.
• Patienter, der i øjeblikket tager terapeutiske doser warfarinnatrium eller ethvert andet coumadin-derivat antikoagulant.

• Kvinder, der er gravide eller ammer eller voksne med reproduktionspotentiale, der ikke anvender en effektiv præventionsmetode. Dobbeltbarriere-præventionsmidler skal bruges af begge køn gennem forsøget. Orale, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler kan blive påvirket af cytokrom P450-interaktioner og anses derfor ikke for at være effektive i denne undersøgelse. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi, eller som ikke har været naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. som har haft menstruation på et hvilket som helst tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder), skal have en negativ serumgraviditetstest ≤ 72 timer før påbegyndelse af behandlingen.

  • Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller seks måneders spontan amenoré med serum-FSH-niveauer > 40 mIU/mL og østradiol < 20 pg/mL eller har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.

  • Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, skal bruge højeffektiv prævention under behandlingen i 5 T1/2 (8 dage) efter behandlingens ophør og i yderligere 12 uger (i alt 3 måneder efter undersøgelsesmedicinen). seponering). Den yderst effektive prævention er defineret som enten:

    1. Ægte afholdenhed: Når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
    2. Sterilisering: har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
    3. Sterilisering af mandlig partner (med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet). For kvindelige forsøgspersoner i undersøgelsen bør den vasektomerede mandlige partner være den eneste partner for denne patient.

    4. Brug af en kombination af to af følgende (a+b):

       • Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)
       • Barrierepræventionsmetoder: Kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille
  • Oral prævention, injicerede eller implanterede hormonelle metoder er ikke tilladt, da BKM120 potentielt nedsætter effektiviteten af ​​hormonelle præventionsmidler.
  • Fertile hanner, defineret som alle hanner, der er fysiologisk i stand til at undfange afkom, skal bruge kondom under behandlingen, i 5 T1/2 (8 dage) efter behandlingens ophør og i yderligere 12 uger (i alt 3 måneder efter seponering af studielægemidlet) og bør ikke fare til en barn i denne periode.
• Kendt diagnose af human immundefektvirus (HIV) infektion
• Anamnese med en anden malignitet inden for 3 år, undtagen helbredt basalcellekarcinom i huden eller udskåret carcinom in situ af livmoderhalsen
• Patienten er ude af stand til eller vil ikke overholde undersøgelsesprotokollen eller samarbejde fuldt ud med investigator