BKM120 vid avancerad, metastaserad eller återkommande endometriecancer (BKM120)

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha avancerad, metastaserande, återkommande eller ihållande endometrie- eller äggstockscancer, äggledare eller primär peritonealcancer.
• Tumören måste visa aktivering av PI3-kinasvägen: definieras som PIK3CA-genmutation, PTEN-genmutation eller PTEN-null/lågt proteinuttryck.

• Tidigare terapi:

  • Patienterna får inte ha fått cellgiftsbehandling riktad mot metastaserande sjukdom. Adjuvant kemoterapi är tillåten.
  • Patienter får INTE ha fått någon icke-cytotoxisk behandling för metastaserande eller återkommande sjukdom, förutom hormonbehandling eller immunologisk terapi.
  • Patienter med ihållande eller refraktär sjukdom efter operation i förväg och adjuvant kemoterapi är berättigade.
• Ålder ≥ 18 år
• ECOG-prestandastatus ≤ 2
• Patienter måste ha minst ett ställe för mätbar sjukdom per Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) 1.1 för solida tumörer eller lämplig sjukdomsklassificering/-kriterier för målpopulationen)
• Tillräcklig benmärgsfunktion som visas av: ANC ≥ 1,5 x 109/L, Trombocyter ≥ 100 x 109/L, Hb >9 g/dL
• Totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin) inom normala gränser (användning av bifosfonater för kontroll av malign hyperkalcemi är inte tillåten)
• Magnesium ≥ den nedre normalgränsen
• Kalium inom normala gränser för institutionen
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) inom normalområdet (eller ≤ 3,0 x övre normalgränsen (ULN) om levermetastaser finns)
• Serumbilirubin inom normalt intervall (eller ≤ 1,5 x ULN om levermetastaser förekommer; eller totalt bilirubin ≤ 3,0 x ULN med direkt bilirubin inom normalområdet hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom)
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller 24-timmars clearance ≥ 50 ml/min
• Serumamylas ≤ ULN
• Serumlipas ≤ ULN
• Fastande plasmaglukos ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar innan studiebehandling påbörjas på kvinnor i fertil ålder
• INR ≤ 2
• Kan ge informerat samtycke och har undertecknat ett godkänt samtyckesformulär som överensstämmer med federala och institutionella riktlinjer.

Exklusions kriterier:

• Patienter som tidigare har fått behandling med en P13K-hämmare.
• Patienter med känd överkänslighet mot BKM120 eller dess hjälpämnen.
• Patienter med obehandlade hjärnmetastaser exkluderas. Patienter med metastaserande tumörer i centrala nervsystemet (CNS) kan dock delta i denna studie, om patienten är > 4 veckor efter avslutad behandling (inklusive strålning och/eller kirurgi), är kliniskt stabil vid tidpunkten för studiestart och inte får kortikosteroidbehandling (annat än stabil lågdos kortikosteroidterapi enligt beskrivningen i uteslutningskriterier #14).
• Patienter med akut eller kronisk lever, njursjukdom eller pankreatit

• Patienter med följande humörstörningar enligt bedömningen av utredaren eller en psykiater, eller som ett resultat av patientens enkät för humörbedömning:

  • Medicinskt dokumenterad historia av eller aktiv egentlig depression, bipolär sjukdom (I eller II), tvångssyndrom, schizofreni, en historia av självmordsförsök eller självmordstankar, eller mordtankar (omedelbar risk att skada andra)
  • ≥ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 3 ångest
  • Uppfyller cut-off-poängen på ≥ 10 i PHQ-9 respektive en cut-off på ≥ 15 i GAD-7 humörskalan, eller väljer ett positivt svar på "1, 2 eller 3" på fråga nummer 9 angående risk för självmordstankar i PHQ-9 (oberoende av totalpoängen för PHQ-9) kommer att uteslutas från studien såvida den inte åsidosätts av den psykiatriska bedömningen

• Patienter med diarré ≥ CTCAE grad 2

  • Om patienten behandlas för diarré och det går över till grad 1, kan patienten skrivas in.

• Patienten har aktiv hjärtsjukdom inklusive något av följande:

  • Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt genom Multiple Grated Acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram (ECHO)
  • QTc > 480 msek på screening-EKG (med QTcF-formeln)
  • Angina pectoris som kräver användning av anti-anginal medicin
  • Ventrikulära arytmier förutom benigna prematura kammarkontraktioner
  • Supraventrikulära och nodala arytmier som kräver pacemaker eller inte kontrolleras med medicin
  • Överledningsstörning som kräver pacemaker
  • Valvulär sjukdom med dokumentkompromettering av hjärtfunktionen
  • Symtomatisk perikardit

• Patienten har en historia av hjärtdysfunktion inklusive något av följande:

  • Myokardinfraktioner under de senaste 6 månaderna, dokument av ihållande förhöjda hjärtenzymer eller ihållande regionala väggavvikelser vid bedömning av LVEF-funktion
  • Historik av dokument kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV)
  • Dokumenterad kardiomyopati
• Patienten har dåligt kontrollerad diabetes mellitus eller steroidinducerad diabetes mellitus

• Andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade samtidiga medicinska tillstånd (t.ex. aktiv eller okontrollerad infektion) som, enligt utredarens åsikt, kan orsaka oacceptabla säkerhetsrisker eller äventyra efterlevnaden av protokollet

  • Signifikant symtomatisk försämring av lungfunktionen. Om det är kliniskt indicerat bör lungfunktionstester inklusive mätningar av förutsagda lungvolymer, DLco, O2-mättnad i vila på rumsluft övervägas för att utesluta pneumonit eller lunginfiltrat.

• Nedsättning av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av BKM120 (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion). Patienter med olöst diarré kommer att exkluderas som tidigare indikerat
• Patienter som har behandlats med någon hematopoetisk kolonistimulerande tillväxtfaktor (t.ex. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 veckor före start av studieläkemedlet. Behandling med erytropoietin eller darbepoetin, om den påbörjas minst 2 veckor före inskrivningen, kan fortsätta
• Patienter som för närvarande får behandling med medicin med en känd risk att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes och behandlingen kan varken avbrytas eller bytas till en annan medicin innan studieläkemedlet påbörjas. Se tabell 4-8 för en lista över förbjudna QT-förlängande läkemedel med risk för Torsades de Pointes.

• Patienter som får kronisk behandling med steroider eller annat immunsuppressivt medel.

  • Obs: Aktuella applikationer (t.ex. utslag), inhalerade sprayer (t.ex. obstruktiva luftvägssjukdomar), ögondroppar eller lokala injektioner (t.ex. intraartikulära) är tillåtna. Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser, som står på stabil lågdosbehandling med kortikosteroider (t.ex. dexametason 2 mg/dag, prednisolon 10 mg/dag) i minst 14 dagar före start av studiebehandlingen är berättigade.

• Patienter som har tagit växtbaserade läkemedel och vissa frukter inom 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas. Örtmediciner inkluderar, men är inte begränsade till johannesört, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sågpalmetto och ginseng. Frukter inkluderar CYP3A-hämmarna Sevilla apelsiner, grapefrukt, pummelos eller exotiska citrusfrukter.
• Patienter som för närvarande behandlas med läkemedel som är kända för att vara måttliga och starka hämmare eller inducerare av isoenzym CYP3A, och behandlingen kan inte avbrytas eller bytas till ett annat läkemedel innan studieläkemedlet påbörjas. Se Tabell 4-0 för en lista över förbjudna hämmare och inducerare av CYP3A (Observera att samtidig behandling med svaga hämmare av CYP3A är tillåten).
• Patienter som har fått kemoterapi eller riktad anticancerbehandling ≤ 4 veckor (6 veckor för nitrosourea, antikroppar eller mitomycin-C) innan studieläkemedlet påbörjades eller vars biverkningar inte har återhämtat sig till grad 1 innan studien påbörjades
• Patienter som har fått någon kontinuerlig eller intermittent behandling med små molekyler (exklusive monoklonala antikroppar) ≤ 5 effektiva halveringstider innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling
• Patienter som har fått bredfältsstrålning ≤ 4 veckor eller begränsad fältstrålning för palliation ≤ 2 veckor innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling
• Patienter som har genomgått en större operation ≤ 2 veckor innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling.
• Patienter som för närvarande tar terapeutiska doser av warfarinnatrium eller något annat antikoagulant av kumadinderivat.

• Kvinnor som är gravida eller ammar eller vuxna med reproduktionspotential som inte använder en effektiv preventivmetod. P-piller med dubbla barriärer måste användas under prövningen av båda könen. Orala, implanterbara eller injicerbara preventivmedel kan påverkas av cytokrom P450-interaktioner och anses därför inte vara effektiva för denna studie. Kvinnor i fertil ålder, definierade som sexuellt mogna kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi eller som inte har varit naturligt postmenopausala under minst 12 månader i följd (dvs. som har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd), måste ha ett negativt serumgraviditetstest ≤ 72 timmar innan behandlingen påbörjas.

  • Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller sex månaders spontan amenorré med serum-FSH-nivåer > 40 mIU/mL och östradiol < 20 pg/ml eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) för minst sex veckor sedan. När det gäller enbart ooforektomi, anses hon inte vara i fertil ålder endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.

  • Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, måste använda högeffektiva preventivmedel under behandlingen i 5 T1/2 (8 dagar) efter avslutad behandling och i ytterligare 12 veckor (totalt 3 månader efter studieläkemedlet). avbrytande). Det mycket effektiva preventivmedlet definieras som antingen:

    1. Sann abstinens: När detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.
    2. Sterilisering: har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller tubal ligering för minst sex veckor sedan. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.
    3. Sterilisering av manlig partner (med lämplig dokumentation efter vasektomi om frånvaron av spermier i ejakulatet). För kvinnliga försökspersoner i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten.

    4. Användning av en kombination av två av följande (a+b):

       • Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS)
       • Barriärmetoder för preventivmedel: Kondom eller Occlusive cap (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium
  • Orala preventivmedel, injicerade eller implanterade hormonella metoder är inte tillåtna eftersom BKM120 potentiellt minskar effektiviteten av hormonella preventivmedel.
  • Fertila män, definierade som alla hanar som är fysiologiskt kapabla att bli gravida måste använda kondom under behandlingen, i 5 T1/2 (8 dagar) efter avslutad behandling och i ytterligare 12 veckor (totalt 3 månader efter att studieläkemedlet avbrutits) och bör inte få en barn under denna period.
• Känd diagnos av infektion med humant immunbristvirus (HIV).
• Historik av annan malignitet inom 3 år, förutom botat basalcellscancer i huden eller utskuret karcinom in situ i livmoderhalsen
• Patienten är oförmögen eller ovillig att följa studieprotokollet eller samarbeta fullt ut med utredaren