BKM120 при распространенном, метастатическом или рецидивирующем раке эндометрия (BKM120)

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь распространенный, метастатический, рецидивирующий или персистирующий рак эндометрия или яичников, маточной трубы или первичный рак брюшины.
• Опухоль должна демонстрировать активацию пути киназы PI3: определяется как мутация гена PIK3CA, мутация гена PTEN или нулевая/низкая экспрессия белка PTEN.

• Предшествующая терапия:

  • Пациенты не должны получать цитостатическую терапию, направленную на метастатическое заболевание. Адъювантная химиотерапия разрешена.
  • Пациенты НЕ должны получать какую-либо нецитотоксическую терапию по поводу метастатического или рецидивирующего заболевания, за исключением гормональной терапии или иммунологической терапии.
  • Пациенты с персистирующим или рефрактерным заболеванием после предварительной операции и адъювантной химиотерапии имеют право на участие.
• Возраст ≥ 18 лет
• Статус производительности ECOG ≤ 2
• Пациенты должны иметь по крайней мере одну измеримую локализацию заболевания в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1 для солидных опухолей или соответствующей классификацией/критериями заболевания для целевой популяции)
• Адекватная функция костного мозга, о чем свидетельствуют: ANC ≥ 1,5 x 109/л, тромбоциты ≥ 100 x 109/л, гемоглобин >9 г/дл.
• Общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) в пределах нормы (использование бифосфонатов для контроля злокачественной гиперкальциемии не допускается)
• Магний ≥ нижней границы нормы
• Калий в пределах нормы для учреждения
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) в пределах нормы (или ≤ 3,0 x верхний предел нормы (ВГН), если присутствуют метастазы в печени)
• Билирубин сыворотки в пределах нормы (или ≤ 1,5 x ULN при наличии метастазов в печени; или общий билирубин ≤ 3,0 x ULN при прямом билирубине в пределах нормы у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера)
• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН или 24-часовой клиренс ≥ 50 мл/мин.
• Амилаза сыворотки ≤ ВГН
• Липаза сыворотки ≤ ВГН
• Глюкоза плазмы натощак ≤ 120 мг/дл (6,7 ммоль/л)
• Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до начала исследуемого лечения у женщин с потенциалом деторождения
• МНО ≤ 2
• Способны предоставить информированное согласие и подписали утвержденную форму согласия, которая соответствует федеральным и институциональным правилам.

Критерий исключения:

• Пациенты, ранее получавшие лечение ингибитором P13K.
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к BKM120 или его вспомогательным веществам.
• Пациенты с нелеченными метастазами в головной мозг исключаются. Тем не менее, пациенты с метастатическими опухолями центральной нервной системы (ЦНС) могут участвовать в этом исследовании, если пациент находится > 4 недель после завершения терапии (включая лучевую и / или хирургическую), клинически стабилен на момент включения в исследование и не получает кортикостероидная терапия (кроме стабильной терапии кортикостероидами в низких дозах, как указано в критерии исключения № 14).
• Пациенты с острыми или хроническими заболеваниями печени, почек или панкреатитом

• Пациенты со следующими расстройствами настроения, по оценке исследователя или психиатра, или по результатам анкеты оценки настроения пациента:

  • Медицински подтвержденный анамнез или активный большой депрессивный эпизод, биполярное расстройство (I или II), обсессивно-компульсивное расстройство, шизофрения, суицидальные попытки или мысли в анамнезе или мысли об убийстве (непосредственный риск причинения вреда другим)
  • ≥ Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE), тревога 3 степени
  • Достигает порогового значения ≥ 10 баллов по шкале PHQ-9 или порогового значения ≥ 15 баллов по шкале настроения GAD-7 соответственно или выбирает положительный ответ «1, 2 или 3» на вопрос номер 9. относительно потенциальных суицидальных мыслей в PHQ-9 (независимо от общего балла PHQ-9) будут исключены из исследования, если это не будет отклонено психиатрической оценкой

• Пациенты с диареей ≥ степени 2 по CTCAE

  • Если пациента лечат от диареи, и она проходит до 1 степени, пациента можно включить в исследование.

• У пациента активное сердечное заболевание, включая любое из следующего:

  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным сканирования с множественной решеткой (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО)
  • QTc > 480 мс на скрининговой ЭКГ (по формуле QTcF)
  • Стенокардия, требующая применения антиангинальных препаратов
  • Желудочковые аритмии, за исключением доброкачественной экстрасистолии желудочков.
  • Наджелудочковые и узловые аритмии, требующие кардиостимулятора или не контролируемые медикаментами.
  • Нарушение проводимости, требующее кардиостимулятора
  • Клапанная болезнь с документальным нарушением сердечной функции
  • Симптоматический перикардит

• Пациент имеет в анамнезе сердечную дисфункцию, включая любое из следующего:

  • Инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, подтвержденный стойким повышением сердечных ферментов или стойкими регионарными аномалиями стенки при оценке функции ФВ ЛЖ
  • Застойная сердечная недостаточность в анамнезе (3-4 функциональная классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
  • Документально подтвержденная кардиомиопатия
• У пациента плохо контролируемый сахарный диабет или сахарный диабет, вызванный приемом стероидов.

• Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые сопутствующие медицинские состояния (например, активная или неконтролируемая инфекция), которые, по мнению исследователя, могут вызвать неприемлемый риск для безопасности или поставить под угрозу соблюдение протокола

  • Значительное симптоматическое ухудшение функции легких. При наличии клинических показаний для исключения пневмонита или легочных инфильтратов следует рассмотреть возможность исследования функции легких, в том числе измерения прогнозируемых объемов легких, DLco, насыщения O2 в покое на комнатном воздухе.

• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию BKM120 (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки). Пациенты с неразрешившейся диареей будут исключены, как указано ранее.
• Пациенты, получавшие лечение любыми гемопоэтическими колониестимулирующими факторами роста (например, G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата. Терапия эритропоэтином или дарбэпоэтином, начатая не менее чем за 2 недели до включения в исследование, может быть продолжена.
• Пациенты, которые в настоящее время получают лечение препаратами с известным риском удлинения интервала QT или индукции пируэтной желудочковой тахикардии, и лечение не могут быть прекращены или переведены на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата. Пожалуйста, обратитесь к таблице 4-8 для получения списка запрещенных препаратов, удлиняющих интервал QT, с риском Torsades de Pointes.

• Пациенты, получающие длительное лечение стероидами или другими иммунодепрессантами.

  • Примечание. Актуальные приложения (например, сыпь), спреи для ингаляций (например, обструктивные заболевания дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (напр. внутрисуставно) допускаются. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг, которые находятся на стабильном лечении низкими дозами кортикостероидов (например, дексаметазон 2 мг/день, преднизолон 10 мг/день) в течение как минимум 14 дней до начала исследуемого лечения, имеют право на участие.

• Пациенты, которые принимали лекарственные травы и некоторые фрукты в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата. Травяные препараты включают, помимо прочего, зверобой, каву, эфедру (ма хуанг), гингко билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто и женьшень. Фрукты включают ингибиторы CYP3A: севильские апельсины, грейпфруты, помело или экзотические цитрусовые.
• Пациенты, которые в настоящее время лечатся препаратами, которые, как известно, являются умеренными и сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A, и лечение нельзя прекратить или перевести на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата. Пожалуйста, обратитесь к Таблице 4-0 для получения списка запрещенных ингибиторов и индукторов CYP3A (Обратите внимание, что совместное лечение слабыми ингибиторами CYP3A разрешено).
• Пациенты, которые получали химиотерапию или таргетную противораковую терапию ≤ 4 недель (6 недель для нитромочевины, антител или митомицина-С) до начала приема исследуемого препарата или чьи побочные эффекты не уменьшились до степени 1 до начала исследования.
• Пациенты, получавшие любую непрерывную или прерывистую терапию низкомолекулярными препаратами (за исключением моноклональных антител) ≤ 5 эффективных периодов полувыведения до начала приема исследуемого препарата или которые не оправились от побочных эффектов такой терапии.
• Пациенты, получившие лучевую терапию широкого поля ≤ 4 недель или лучевую терапию ограниченного поля для паллиативной терапии ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата или которые не оправились от побочных эффектов такой терапии
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой терапии.
• Пациенты, которые в настоящее время принимают терапевтические дозы варфарина натрия или любого другого антикоагулянта, производного кумадина.

• Женщины, которые беременны или кормят грудью, или взрослые репродуктивного возраста, не использующие эффективный метод контроля над рождаемостью. Противозачаточные средства с двойным барьером должны использоваться представителями обоих полов в ходе испытания. На пероральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы могут влиять взаимодействия цитохрома Р450, и поэтому они не считаются эффективными для данного исследования. Женщины детородного возраста, определяемые как половозрелые женщины, которые не подвергались гистерэктомии или не находились в естественной постменопаузе в течение по крайней мере 12 месяцев подряд (т. отрицательный сывороточный тест на беременность ≤ 72 часов до начала лечения.

  • Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или шестимесячная спонтанная аменорея с уровнями ФСГ в сыворотке > 40 мМЕ/мл и эстрадиола < 20 пг/мл, или хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.

  • Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, должны использовать высокоэффективную контрацепцию во время лечения в течение 5 T1/2 (8 дней) после прекращения лечения и в течение дополнительных 12 недель (всего 3 месяца после приема исследуемого препарата). прекращение). Высокоэффективная контрацепция определяется как:

    1. Истинное воздержание: когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
    2. Стерилизация: хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
    3. Стерилизация партнера-мужчины (с соответствующей послевазэктомической документацией об отсутствии сперматозоидов в эякуляте). Для женщин, участвовавших в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.

    4. Использование комбинации любых двух из следующих (a+b):

       • Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)
       • Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.
  • Оральная контрацепция, инъекционные или имплантированные гормональные методы не допускаются, поскольку BKM120 потенциально снижает эффективность гормональных контрацептивов.
  • Фертильные мужчины, определяемые как все мужчины, физиологически способные к зачатию потомства, должны использовать презерватив во время лечения, в течение 5 T1/2 (8 дней) после прекращения лечения и в течение дополнительных 12 недель (всего 3 месяца после отмены исследуемого препарата) и не должны быть отцами. ребенка в этот период.
• Известный диагноз инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования в течение 3 лет, за исключением излеченного базально-клеточного рака кожи или иссеченного рака in situ шейки матки.
• Пациент не может или не желает соблюдать протокол исследования или в полной мере сотрудничать с исследователем.