BKM120 u pokročilých, metastatických nebo recidivujících karcinomů endometria (BKM120)

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky musí mít pokročilý, metastatický, recidivující nebo přetrvávající karcinom endometria nebo vaječníků, vejcovodů nebo primární peritoneální karcinom.
• Nádor musí vykazovat aktivaci PI3 kinázové dráhy: definovanou jako mutace genu PIK3CA, mutace genu PTEN nebo exprese proteinu PTEN nula/nízká.

• Předchozí terapie:

  • Pacienti nesmí mít cytotoxickou terapii zaměřenou na metastatické onemocnění. Adjuvantní chemoterapie je povolena.
  • Pacienti NESMÍ podstoupit žádnou necytotoxickou léčbu metastatického nebo recidivujícího onemocnění, s výjimkou hormonální léčby nebo imunologické léčby.
  • Vhodné jsou pacientky s perzistujícím nebo refrakterním onemocněním po úvodní operaci a adjuvantní chemoterapii.
• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonu ECOG ≤ 2
• Pacienti musí mít alespoň jedno místo měřitelného onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1 pro solidní nádory nebo příslušnou klasifikaci/kritéria onemocnění pro cílovou populaci)
• Adekvátní funkce kostní dřeně, jak ukazuje: ANC ≥ 1,5 x 109/l, krevní destičky ≥ 100 x 109/l, Hb > 9 g/dl
• Celkový vápník (upravený na sérový albumin) v normálních mezích (použití bifosfonátů ke kontrole maligní hyperkalcémie není povoleno)
• Hořčík ≥ spodní hranice normálu
• Draslík v normálních mezích pro instituci
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) v normálním rozmezí (nebo ≤ 3,0 x horní hranice normy (ULN), pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
• Sérový bilirubin v normálním rozmezí (nebo ≤ 1,5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy; nebo celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN s přímým bilirubinem v normálním rozsahu u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem)
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo 24hodinová clearance ≥ 50 ml/min
• Sérová amyláza ≤ ULN
• Sérová lipáza ≤ ULN
• Plazmatická glukóza nalačno ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
• Negativní těhotenský test v séru během 72 hodin před zahájením studijní léčby u žen ve fertilním věku
• INR ≤ 2
• Schopnost poskytnout informovaný souhlas a podepsat schválený formulář souhlasu, který je v souladu s federálními a institucionálními pokyny.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří byli dříve léčeni inhibitorem P13K.
• Pacienti se známou přecitlivělostí na BKM120 nebo na jeho pomocné látky.
• Pacienti s neléčenými metastázami v mozku jsou vyloučeni. Této studie se však mohou zúčastnit pacienti s metastatickými nádory centrálního nervového systému (CNS), pokud je pacient > 4 týdny od ukončení léčby (včetně ozařování a/nebo chirurgického zákroku), je klinicky stabilní v době vstupu do studie a nedostává kortikosteroidní terapie (jiná než stabilní nízká dávka kortikosteroidní terapie, jak je uvedeno ve vylučovacích kritériích č. 14).
• Pacienti s akutním nebo chronickým onemocněním jater, ledvin nebo pankreatitidou

• Pacienti s následujícími poruchami nálady podle posouzení zkoušejícího nebo psychiatra nebo jako výsledek pacientova dotazníku pro hodnocení nálady:

  • Lékařsky zdokumentovaná anamnéza nebo aktivní depresivní epizoda, bipolární porucha (I nebo II), obsedantně-kompulzivní porucha, schizofrenie, anamnéza pokusu o sebevraždu nebo myšlenek na sebevraždu nebo vražedných myšlenek (bezprostřední riziko ublížení druhým)
  • ≥ Společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody (CTCAE) 3. stupně úzkosti
  • Splňuje hraniční skóre ≥ 10 v PHQ-9 nebo hraniční hodnotu ≥ 15 na stupnici nálady GAD-7, v daném pořadí, nebo vybírá kladnou odpověď „1, 2 nebo 3“ na otázku číslo 9 týkající se potenciálu sebevražedných myšlenek v PHQ-9 (nezávisle na celkovém skóre PHQ-9) bude ze studie vyloučena, pokud nebude zvrácena psychiatrickým hodnocením

• Pacienti s průjmem ≥ CTCAE stupně 2

  • Pokud je pacient léčen pro průjem a ten vymizí do stupně 1, může být pacient zařazen.

• Pacient má aktivní srdeční onemocnění včetně některého z následujících:

  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenováním s vícenásobnou mřížkou (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)
  • QTc > 480 ms na screeningovém EKG (s použitím vzorce QTcF)
  • Angina pectoris, která vyžaduje použití antianginózních léků
  • Komorové arytmie kromě benigních předčasných komorových kontrakcí
  • Supraventrikulární a nodální arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky
  • Abnormalita vedení vyžadující kardiostimulátor
  • Chlopenní onemocnění s dokumentem ohrožení srdeční funkce
  • Symptomatická perikarditida

• Pacient má v anamnéze srdeční dysfunkci včetně některé z následujících:

  • Infekce myokardu během posledních 6 měsíců, dokumenty přetrvávajícími zvýšenými srdečními enzymy nebo přetrvávajícími abnormalitami regionální stěny při hodnocení funkce LVEF
  • Historie dokumentů městnavé srdeční selhání (funkční klasifikace III-IV New York Heart Association)
  • Dokumentovaná kardiomyopatie
• Pacient má špatně kontrolovaný diabetes mellitus nebo diabetes mellitus vyvolaný steroidy

• Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované doprovodné zdravotní stavy (např. aktivní nebo nekontrolovaná infekce), které by podle názoru zkoušejícího mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu

  • Významné symptomatické zhoršení funkce plic. Pokud je to klinicky indikováno, měly by být zváženy testy funkce plic včetně měření předpokládaných objemů plic, DLco, saturace O2 v klidu na vzduchu v místnosti, aby se vyloučila pneumonitida nebo plicní infiltráty.

• Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci BKM120 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva). Pacienti s neřešeným průjmem budou vyloučeni, jak bylo dříve indikováno
• Pacienti, kteří byli léčeni jakýmikoli růstovými faktory stimulujícími hematopoetické kolonie (např. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 týdny před zahájením studie léku. Léčba erytropoetinem nebo darbepoetinem, pokud byla zahájena alespoň 2 týdny před zařazením, může pokračovat
• Pacienti, kteří v současné době dostávají léčbu medikací se známým rizikem prodloužení QT intervalu nebo indukcí Torsades de Pointes a léčbu nelze před zahájením studie ukončit ani přejít na jinou medikaci. Seznam zakázaných léků prodlužujících QT s rizikem Torsades de Pointes naleznete v tabulce 4-8.

• Pacienti, kteří dostávají chronickou léčbu steroidy nebo jiným imunosupresivním prostředkem.

  • Poznámka: Aktuální aplikace (např. vyrážka), inhalační spreje (např. obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární) jsou povoleny. Vhodné jsou pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami, kteří jsou na stabilní léčbě nízkými dávkami kortikosteroidů (např. dexamethason 2 mg/den, prednisolon 10 mg/den) po dobu alespoň 14 dnů před zahájením studijní léčby.

• Pacienti, kteří užívali bylinné léky a určité ovoce během 7 dnů před zahájením studie. Rostlinné léky zahrnují, ale nejsou omezeny na třezalku tečkovanou, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto a ženšen. Mezi ovoce patří inhibitory CYP3A sevillské pomeranče, grapefruity, pummelos nebo exotické citrusové plody.
• Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni léky, o nichž je známo, že jsou středně silnými a silnými inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP3A, a léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie. Seznam zakázaných inhibitorů a induktorů CYP3A naleznete v tabulce 4-0 (Upozorňujeme, že je povolena současná léčba slabými inhibitory CYP3A).
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo cílenou protinádorovou terapii ≤ 4 týdny (6 týdnů u nitrosomočoviny, protilátek nebo mitomycinu-C) před zahájením studie nebo u kterých se vedlejší účinky před zahájením studie nezlepšily na stupeň 1
• Pacienti, kteří dostávali jakákoli kontinuální nebo intermitentní terapeutika s malou molekulou (kromě monoklonálních protilátek) ≤ 5 účinných poločasů před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie
• Pacienti, kteří podstoupili širokopásmovou radioterapii ≤ 4 týdny nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie
• Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok ≤ 2 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie.
• Pacienti, kteří v současné době užívají terapeutické dávky sodné soli warfarinu nebo jakéhokoli jiného antikoagulantu odvozeného od kumadinu.

• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce. Během zkoušky musí obě pohlaví používat dvoubariérovou antikoncepci. Perorální, implantabilní nebo injekční antikoncepce mohou být ovlivněny interakcemi cytochromu P450, a proto nejsou pro tuto studii považovány za účinné. Ženy ve fertilním věku, definované jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii nebo které nebyly přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. které měly menses kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících), musí mít negativní těhotenský test v séru ≤ 72 hodin před zahájením léčby.

  • Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo šest měsíců spontánní amenorey se sérovými hladinami FSH > 40 mIU/ml a estradiolem < 20 pg/ml nebo prodělaly chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.

  • Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, musí během léčby používat vysoce účinnou antikoncepci po dobu 5 T1/2 (8 dní) po ukončení léčby a dalších 12 týdnů (celkem 3 měsíce po studovaném léku přerušení). Vysoce účinná antikoncepce je definována buď jako:

    1. Skutečná abstinence: Když je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
    2. Sterilizace: prodělali jste chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny.
    3. Sterilizace mužského partnera (s příslušnou dokumentací po vazektomii nepřítomnosti spermií v ejakulátu). Pro ženské subjekty ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta.

    4. Použití kombinace libovolných dvou z následujících (a+b):

       • Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)
       • Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem
  • Perorální antikoncepce, injekční nebo implantované hormonální metody nejsou povoleny, protože BKM120 potenciálně snižuje účinnost hormonální antikoncepce.
  • Plodní muži, definovaní jako všichni muži, kteří jsou fyziologicky schopni otěhotnět potomky, musí během léčby používat kondom po dobu 5 T1/2 (8 dní) po ukončení léčby a dalších 12 týdnů (celkem 3 měsíce po vysazení studovaného léku) a neměli by zplodit dítě. dítě v tomto období.
• Známá diagnóza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Anamnéza jiné malignity do 3 let, kromě vyléčeného bazaliomu kůže nebo excidovaného karcinomu in situ děložního čípku
• Pacient není schopen nebo ochoten dodržovat protokol studie nebo plně spolupracovat se zkoušejícím